Nutzwerte für das Hand-Fuß-Syndrom

Danksagung

Zu allererst möchte ich Herrn Professor Jaehde danken, dass er sich bereit erklärt hat, meine Diplomarbeit zu betreuen und mir ein so interessantes Thema zur Bearbeitung überlassen hat.

Herrn Professor Süverkrüp danke ich für die Übernahme des Koreferats.

Ein besonderer Dank geht auch an Susanne Roth und Sven Simons, die an der Auswahl des interessanten Themas beteiligt waren und für mich während meiner Zeit als Diplomandin bei allen Problemen die wichtigsten Ansprechpartner waren.

Außerdem danke ich allen Mitarbeitern des Arbeitskreises Klinische Pharmazie für die angenehme und freundliche Arbeitsatmosphäre. Dies gilt in besonderem Maße für meine beiden Büronachbarinnen Nele Reineking und Carina Mohn.

Ein herzlicher Dank gilt vor allem den Patienten, die sich trotz ihrer Erkrankung Zeit genommen haben, meine Fragen zu beantworten und mir damit bei der Vorbereitung der Personenbefragung geholfen haben.

Ich möchte ganz besonders auch meinen zukünftigen Kolleginnen aus der Balthasar-Apotheke in Brühl danken, da ein reibungsloser Ablauf meiner Befragung ohne ihre Hilfe und ihren Einsatz nicht möglich gewesen wäre.

Herrn Dr. Fimmers danke ich für seine Hilfe bei der statistischen Auswertung.

Abschließend möchte ich ganz besonders herzlich meiner Mutter und meinem Freund Markus für ihr Interesse an meiner Arbeit danken.

Für meinen Vater

Inhaltsverzeichnis

1.  Einleitung  1

1.1  Capecitabin  2

1.1.1  Indikation  2

1.1.2  Chemische Struktur  2

1.1.3  Enzymatische Aktivierung und Metabolisierung  3

1.1.4  Pharmakokinetik  5

1.1.5  Dosierung  5

1.1.6  Verträglichkeit  5

1.1.7  Interaktionen  6

1.1.8  Kontraindikationen  7

1.2  Hand-Fuß Syndrom  7

1.2.1  Klinisches Bild  8

1.2.2  Klassifikation  8

1.2.3  Entstehungsmechanismus  10

1.2.4  Inzidenz unter Capecitabin-Therapie  10

1.2.5  Management  11

1.3  Kosten-Nutzwert Analysen  15

1.3.1  Der Nutzwert  15

1.3.2  Bestimmung von Nutzwerten  16

2.  Zielsetzung  22

3.  Patienten und Methoden  23

3.1  Vorbereitung der Personenbefragung  23

3.1.1  Bildersuche  23

3.1.2  Vorauswahl von Bildern  23

3.1.3  Patientengespräche  23

3.1.4  Arztgespräche  24

3.1.5  Auswahl der Bilder zur Erstellung der Befragungskarten  25

3.1.6  Erstellung der Befragungskarten  

  für die Personenbefragung  26

3.2  Personenbefragung mit Hilfe der Visuellen Analogskala (VAS)  

  und der Time-Trade Off-Methode (TTO)  26

3.2.1  Auswahl des Befragungsortes  26

3.2.2  Befragungszeitraum  26

3.2.3  Auswahl der Probanden  27

3.2.4  Personenbefragung  28

3.3  Berechnung von Nutzwerten aus dem EQ 5D-Fragebogen  29

3.4  Berechnung von Nutzwerten aus der Visuellen Analogskala  30

3.5  Berechnung von Nutzwerten nach der Time-Trade Off-Methode  30

3.6  Statistische Auswertung  31

3.6.1  Interrater-Reliabilität  31

3.6.2  Korrelationsanalyse  32

3.6.3  Deskriptive Statistik  33

3.6.4  Signifikanzprüfung  34

4.  Ergebnisse  35

4.1  Vorbereitung der Personenbefragung  35

4.2  Dauer der Befragung  37

4.3  Charakteristika des Probandenkollektivs  37

4.4  Aktueller Gesundheitszustand der Probanden  40

4.4.1  Visuelle Analogskala  40

4.4.2  EQ 5D-Fragebogen  42

4.5  Ermittelte Nutzwerte für das Hand-Fuß Syndrom  45

4.6  Potenzielle Einflussfaktoren  48

4.6.1  Geschlecht  48

4.6.2  Alter  50

4.6.3  Bildungsabschluss  54

4.6.4  Gesundheitszustand  59

5.  Diskussion  

5.1  Probandenkollektiv  60

5.2  Durchführung der Befragung in einer Apotheke  61

5.3  Auswahl der Fotographien  61

5.4  Ablauf der Befragung  62

5.5  Soziodemographische Daten des Probandenkollektivs  64

5.6  Augenblicklicher Gesundheitszustand der Probanden  65

5.7  VAS und TTO-Nutzwerte für das HFS  66

5.8  Ausblick  69

6-  Zusammenfassung  71

7.  Literaturübersicht  73

IV

Anhang A EQ-5D-Fragebogen 79

  Abkürzungsverzeichnis V  

  Abkürzungsverzeichnis  

  Abb. Abbildung  

  AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve  

  CE Carboxylesterase  

  CYD Cytidin-Desaminase  

  CYP Cytochrom-P-Oxidase  

  DNA Desoxyribonucleinsäure  

  DP Dihydropyrimidinase  

  DPD Dihydropyrimidin-Dehydrogenase  

  5-DFCR 5`-Desoxy-5-Fluorocytidin  

  5-DFUR 5`-Desoxy-5-Fluorouridin  

  EQ-5D Euro-Qol-Fragebogen mit fünf Dimensionen  

  5-FU Fluorouracil  

  FUH2 Dihydro-5-Fluorouracil  

  FUPA 5-Fluoroureidopropionsäure  

  Gl. Gleichung  

  HFS Hand-Fuß-Syndrom  

  HUI Health Utility Index  

  IQWIG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen  

  LV Leucovorin  

  MEMS Medication Event Monitoring System  

  NCI National Cancer Institute  

  NYHA New York Heart Association  

  PPE Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie  

  PTO Person-Trade-Off  

  QALY Quality-Adjusted-Life-Year bzw. Qualitäts-adjustiertes Lebensjahr  

  QoL Quality of Life  

  RNA Ribonucleinsäure  

  SF Social Functioning (Soziale Funktionsfähigkeit)  

  SG Standard Gamble  

  SGB Sozialgesetzbuch  

VI Abkürzungsverzeichnis

Tab. Tabelle

TP TTO UAW VAS WHO

Einleitung

1

1. Einleitung

Aufgrund der begrenzten finanziellen Mittel, die einer Solidargemeinschaft zur Verfügung stehen und den steigenden Kosten im Gesundheitssystem ist es erforderlich, eine ökonomische Bewertung der Kosten von Therapieoptionen und dem erzielten Nutzen durchzuführen.

Aus diesem Grunde sieht die Neufassung des Paragraphen § 35 b SGB V eine Kosten-Nutzen-Bewertung von Therapieoptionen durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in Köln vor. Eine Möglichkeit zur gesundheitsökonomischen Bewertung stellen Kosten- Nutzwert-Analysen dar, die einen Vergleich der Wirtschaftlichkeit verschiedener Therapiealternativen unter Berücksichtigung der Lebensqualität der Patienten erlauben.

Diese Diplomarbeit beschäftigt sich mit der Ermittlung von Nutzwerten für die unterschiedlichen Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms (HFS), das als eine der häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der per os applizierten Chemotherapie mit Capecitabin auftritt und die Lebensqualität des Patienten stark beeinträchtigen kann.

Diese Arbeit war in die Studie „Pharmazeutische Betreuung onkologischer Patienten unter Behandlung mit Capecitabin (Xeloda ® )“ eingebunden, die derzeit am Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn im Bereich Klinische Pharmazie durchgeführt wird.

Einleitung

2

1.1 Capecitabin

Capecitabin ist ein Fluoropyrimidin-Carbamat, welches ein per os zu verabreichendes systemisches Prodrug von Fluorouracil darstellt. Unter dem Handelsnamen Xeloda ® wurde es im Februar 2001 von der Firma Hoffmann La Roche auf den deutschen Arzneimittelmarkt gebracht. Xeloda ® ist in den Dosierungen 150 mg und 500 mg in Form von Filmtabletten erhältlich [1,2].

1.1.1 Indikationen

Xeloda ® ist zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom als First-Line-Monotherapie, zur adjuvanten Therapie nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes Stadium C) sowie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen oder Anthracyclinen versagt hat, indiziert. Ferner ist es in Kombination mit Docetaxel beim metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie indiziert, sofern eine frühere Behandlung ein Anthracyclin enthalten hat. Weiterhin ist Xeloda ® in Kombination mit einem platinhaltigen Therapieschema als First-line-Therapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom zugelassen [1].

In den USA ist seit März dieses Jahres der Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib (Tykerb ® ) in Kombination mit Capecitabin zur Therapie des fortgeschrittenen, metastasierten, HER2-positiven Mammakarzinoms, bei dem eine Therapie mit einem Anthracyclin, einem Taxan und Trastuzumab versagt hat, zugelassen. Die Zulassung in Europa wird noch in diesem Jahr erwartet [3] .

1.1.2 Chemische Struktur

Capecitabin N-[1-(5-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-4-

Einleitung

3

pyridinyl]-n-pentyl-carbamat) [4] stellt eine kristalline Substanz dar und besitzt ein Molekulargewicht von 359,35 g/mol. Abb. 1 zeigt die Strukturformel von Capecitabin.

Abb. 1: Chemische Struktur von Capecitabin [5]

1.1.3 Enzymatische Aktivierung und Metabolisierung

Capecitabin wird über mehrere enzymatische Aktivierungsschritte zu Fluorouracil (5-FU) umgewandelt. Nach Resorption im Darm wird es in der Leber durch die hepatische Carboxylesterase (CE) zu 5´-Desoxy-5-Fluorocytidin (5´DFCR) metabolisiert, aus dem unter Beteiligung der Cytidin-Desaminase 5´Desoxy-5-Fluorouridin (5`-DFUR) entsteht.

Die weitere katalytische Aktivierung zum eigentlichen Wirkstoff 5-FU erfolgt durch das Enzym Thymidin-Phosphorylase (TP), das im Tumorgewebe in circa vierfach höherer Konzentration vorkommt als im gesunden Gewebe. Dies führt im Vergleich zum umgebenden Gewebe zu einer erhöhten Konzentration an Fluorouracil im Tumorgewebe. Fluorouracil wird als falscher Baustein in die

RNA der Zelle eingebaut und führt so zu einer Hemmung der

Proteinbiosynthese [2,4]. Außerdem blockiert Fluorouracil nach Umwandlung zu 5-Fluorodesoxyuridin-Monophosphat (FdUMP) das aktive Zentrum des Enzyms Thymidilatsynthetase und damit die Methylierung von Uridylat zu Thymidylat. Die Folge ist eine Hemmung der DNA-Synthese [6]. Die

Einleitung

4

enzymatische Aktivierung wird in Abb. 2 veranschaulicht [4].

Darm Leber Tumorzelle Darm Leber Tumorzelle

Capecitabin Capecitabin Capecitabin Capecitabin

FBAL FBAL

Abb. 2: Enzymatische Aktivierung von Capecitabin (in Anlehnung an [4])

Fluorouracil wird schließlich durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

in Dihydro-5-fluorouracil (FUH 2 ) umgewandelt, das eine deutlich geringere

Toxizität aufweist als Fluorouracil. Ein Mangel an DPD kann daher zu einer

erhöhten Toxizität von Capecitabin führen und ist als Kontraindikation der

Therapie anzusehen.

Dihydro-5-fluorouracil geht unter Spaltung des Pyrimidinrings durch die

Dihydropyrimidinase (DP) in 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA) über. Diese

wird nach Spaltung durch die β-Ureido-Propionase als α-Fluoro-β-alanin (FBAL)

mit dem Urin ausgeschieden [4,7].

Einleitung

5

1.1.4 Pharmakokinetik

Capecitabin wird nach peroraler Gabe schnell und umfassend mit einer Bioverfügbarkeit von fast 100 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration C max von 3,9 mg/L wird circa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Sowohl C max als auch die AUC sind linear von der Dosis abhängig. Die Eliminationshalbwertszeit t 1/2 ist mit 0,49 bis 0,89 Stunden relativ kurz.

Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten 5-FU beträgt 0,67 bis 1,15 Stunden [2,4].

1.1.5 Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Xeloda ® beträgt als Monotherapie zweimal täglich 1250 mg/m 2 , die morgens und abends innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Ein Chemotherapie-Zyklus dauert 21 Tage und besteht aus 14 Tagen mit Tabletteneinnahme und einer sich daran anschließenden siebentägigen Pause [1].

1.1.6 Verträglichkeit

Im Allgemeinen zeichnet sich Capecitabin durch eine, verglichen mit anderen Chemotherapeutika, gute Verträglichkeit aus. In Studien von Cassidy et al. aus dem Jahre 2001 und Scheithauer et al. aus dem Jahre 2003 konnte gezeigt werden, dass Capecitabin verglichen mit Fluorouracil zu einer signifikant geringeren Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) führt [8,9]. Die einzige Ausnahme bildet das Hand-Fuß-Syndrom, das bei mehr als der Hälfte der Patienten auftrat (siehe Abschnitt 1.2). Die Häufigkeit von Hospitalisierung bedingt durch UAW war bei Capecitabin signifikant niedriger als bei 5-FU/LV (12 % vs. 18 %, p < 0,005) [10].

Weitere unter Capecitabin-Therapie häufig (> 5 %) auftretende UAW sind

Einleitung

6

Diarrhö, Nausea und Emesis, Stomatitis, abdominale Schmerzen und das Fatigue-Syndrom. Weiterhin wurden Anämien, Neutropenie, Anorexie sowie Alopezie beobachtet [8,11,12]. Abb. 3 zeigt die häufigsten unter Capecitabin auftretenden UAW.

Abb. 3: Die häufigsten UAW unter Capecitabin (in Anlehnung an [9])

1.1.7 Interaktionen

Die wichtigsten Interaktionen von Capecitabin sind auf die Hemmung des CYP2C9-Isoenzyms zurückzuführen, über welches auch Cumarin-Derivate metabolisiert werden. Daher sollten Patienten, die Cumarin-Derivate zur Antikoagulation einnehmen, engmaschig überwacht oder auf eine Therapie mit niedermolekularen Heparinen umgestellt werden.

Auch Phenytoin-Plasmakonzentrationen können unter Capecitabin ansteigen und zu neurotoxischen Komplikationen führen. Hier empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle in Form eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM). Eine zu erhöhter Toxizität von Capecitabin führende Interaktion ist diejenige mit Hemmstoffen der DPD, da der oben beschriebene Abbau von Fluorouracil

Einleitung

7

zu Dihydro-5-fluorouracil gehemmt wird. Als Beispiele sind hier die antiviralen Arzneistoffe Sorivudin und Brivudin zu nennen, die bei Varicella-Zoster- und Herpes-Simplex-Infektionen eingesetzt werden. Im Rahmen der Selbstmedikation kann es durch aluminium- bzw. magnesiumhaltige Antacida zu einer verminderten Resorption von Capecitabin kommen. Bei der Einnahme sollte daher ein zweistündiger Abstand eingehalten werden [4].

1.1.8 Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen für eine Capecitabin-Therapie zählen schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, ein DPD-Mangel, bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluorouracil, Veränderungen des Blutbilds wie Thrombozytopenie, Leukopenie und Neutropenie, sowie Schwangerschaft und Stillzeit [10]. Besonderes Augenmerk sollte auf Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen gerichtet werden, da in seltenen Fällen Kardiotoxizität als unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten kann [4].

1.2 Hand-Fuß-Syndrom

Unter dem Hand-Fuß-Syndrom (HFS), das ebenfalls unter dem Namen palmar- plantare Erythrodysästhesie (PPE) bekannt ist, versteht man erythematöse Hautveränderungen, die vorwiegend an den Handinnenflächen und unter den Fußsohlen auftreten. In der Mehrzahl der Fälle sind die Hände stärker betroffen als die Füße [13].

Das HFS wurde erstmals im Jahre 1974 von Zuehlke in Zusammenhang mit einer Mitotan-Infusion als unerwünschte Arzneimittelwirkung beschrieben [14]. Anfang der Achtziger Jahre wurde das HFS ebenso als Folge einer langdauernden Infusion von Fluorouracil erkannt [11]. Weitere

Einleitung

8

Chemotherapeutika, so z.B. Irinotecan, Vinorelbin, Cytarabin, Docetaxel, Doxorubicin, Gemcitabin, Methotrexat, 6-Mercaptopurin und Etoposid, können ebenfalls ein HFS verursachen [15].

Das Hand-Fuß-Syndrom ist von der in einigen Fällen unter Capecitabin auftretenden benignen und reversiblen Hyperpigmentierung bei dunkleren Hauttypen abzugrenzen [16].

1.2.1 Klinisches Bild

Die klassischen Symptome des HFS bestehen aus anfänglich leichten Hautrötungen, Kribbeln, Dysästhesien und Parästhesien an den Handinnenflächen und unter den Fußsohlen. Diese können sich innerhalb weniger Tage zu einem mit stark brennenden Schmerzen verbundenen ödematösen Erythem entwickeln. In diesem Zustand kann es für den Patienten bereits sehr schwierig sein, alltäglichen Aktivitäten nachzugehen. Das weitere Voranschreiten des HFS ist von Ulzerationen, Blasenbildung und starken Schmerzen gekennzeichnet, was bei dem Betroffenen zu erheblichen Funktionseinschränkungen, die die Lebensqualität in großem Maße beeinflussen, führt [13,17,18]. In besonders schweren Fällen kann es zum Absterben von Gewebe und Sekundärinfektionen kommen [12]. Gelegentlich kann es in Verbindung mit dem HFS auch zu einem generalisierten Erythem, das sich auf andere Körperregionen ausbreitet, kommen [8].

1.2.2 Klassifikation

Zur Einteilung des HFS in unterschiedliche Schweregrade existieren verschiedene Klassifikationssysteme. So verwendet das National Cancer Insitute of Canada (NCI) ein aus drei Schweregraden, die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hingegen ein aus vier Schweregraden bestehendes Klassifikationssystem [19,20]. Ferner wird in klinischen Studien

Einleitung

9

mit Capecitabin eine von Blum et al. entwickelte Einteilung verwendet.

Die unterschiedlichen Einteilungen sind in Tab. 1 dargestellt.

Tab. 1: Einteilung der verschiedenen Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms in

den unterschiedlichen Klassifikationssystemen (in Anlehnung an [11,21])

National Cancer Institute of Canada (NCI)

Weltgesundheitsorganisation (WHO)

Blum et al.

Einleitung

10

1.2.3 Entstehungsmechanismus

Der Entstehungsmechanismus des Hand-Fuß-Syndroms ist noch nicht abschließend geklärt. Bisher gilt als wahrscheinlich, dass das Auftreten des

HFS mit einer Kumulation von Metaboliten des Fluorouracils in der Haut in

Zusammenhang steht.

Folgende Theorien wurden hierzu formuliert:

• Die Keratinozyten weisen eine besonders hohe Aktivität des Enzyms Thymidin-Phosphorylase auf, die zu einer höheren Konzentration an Fluorouracil und seinen Metaboliten führt und so das Auftreten des HFS begünstigt [22].

• Das exokrine System ist an der Elimination von Capecitabin bzw. Fluorouracil beteiligt. Daher ist es möglich, dass es durch die erhöhte Anzahl an exokrinen Drüsen an Handinnenflächen und Fußsohlen zur Entwicklung eines HFS kommt [16].

Da unter den Achseln jedoch exokrine Drüsen ebenfalls in hoher Zahl vorkommen, stellt sich die Frage, aus welchem Grund das HFS hier nicht auftritt.

• Die verstärkte Vaskularisierung, erhöhter Druck und niedrigere Temperatur im Bereich der Hände und Füße könnten mögliche Auslöser des HFS sein [11].

Einer Studie aus dem Jahre 2002 zufolge, haben weder Alter noch Geschlecht oder die Lokalisation des Primärtumors einen Einfluss auf das Auftreten des

HFS [23].

1.2.4 Inzidenz unter Capecitabin-Therapie

Das Hand-Fuß-Syndrom ist die häufigste mit der Capecitabin-Therapie assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkung.

In einer Phase- III- Studie an Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zeigte Capecitabin als Monotherapie zwar ein insgesamt günstigeres Profil an

Einleitung

11

unerwünschten Arzneimittelwirkungen als das 5-FU/LV-Therapieregime, führte aber zu einem signifikant höheren Auftreten von HFS (54 % vs. 6 %), wobei der Schweregrad 3 nach der bei klinischen Studien verwendeten Klassifikation bei

17 % der Patienten beobachtet wurde [9]. In einer weiteren randomisierte

Phase-III-Studie, die Capecitabin mit i.v. Bolus Fluorouracil/Leucovorin bei Patienten mit operiertem Kolonkarzinom (Stadium III) verglich, wurde sogar von einer Inzidenz von 62 % im Capecitabin-Arm im Gegensatz zu 10 % im 5- FU/LV-Arm berichtet (p< 0,001). Schweregrad 3 trat hier bei 18 % der Patienten auf [8].

In Kombination mit Oxaliplatin führte Capecitabin im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie bedingt durch niedrigere Dosierungen (zweimal täglich 1000 mg/m 2 ) zu einer geringeren HFS-Rate als in der Monotherapie [9,24].

Einer koreanischen Studie aus dem Jahre 2003 zufolge war jedoch ein erhöhtes Auftreten eines schweren HFS in Kombination mit Docetaxel zu beobachten [25]. Sowohl für Capecitabin als auch für Docetaxel ist bekannt, dass es unter der Therapie zum Auftreten von HFS kommen kann [13]. Insofern kann hier möglicherweise von einer additiven Wirkung ausgegangen werden. Diese Vermutung wird durch die Ergebnisse aus einer internationalen Phase-III-Studie gestützt. Die Kombination Docetaxel/Capecitabin führte bei

63 % der Patienten zu HFS, während Docetaxel als Monotherapie in weniger

als 10 % der Fälle ein HFS verursachte [26].

1.2.5 Management

Die Unterbrechung der Therapie und die Dosisreduktion des verursachenden Arzneimittels stellen derzeit die wichtigsten Maßnahmen bei HFS dar [8]. Es existiert hierzu ein Dosierungsschema, das von Cassidy et al. entwickelt wurde. Dieses sieht die Anpassung der Capecitabindosierung in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Auftretens des HFS und dessen NCI-Schweregrad vor [27]. Das in Tab. 2 dargestellte Schema kann auch auf die anderen unter Capecitabin auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen übertragen

Einleitung

12

werden.

Ein vom Patienten geführtes Tagebuch oder ein Kalender, in dem die eingenommenen Dosierungen und das Auftreten bestimmter UAW dokumentiert werden, kann bei der Dosisanpassung hilfreich sein.

Tab. 2: Dosisanpassungen für Capecitabin beim Auftreten des HFS (in Anlehnung an [12,27])

Das Unterbrechen der Therapie führt in den meisten Fällen innerhalb weniger Tage zum Abklingen der Symptome [12].

Es ist von großer Bedeutung, sowohl die Patienten, als auch das Pflegepersonal darauf hinzuweisen, dass Therapieunterbrechungen und

Einleitung

13

Dosisreduktionen keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie haben [9,12,28]. Es ist daher wichtig, den Patienten zu schulen, bei den ersten Anzeichen eines HFS Kontakt mit dem Onkologen oder dem betreuenden Apotheker aufzunehmen und die Therapie nicht ohne Rücksprache mit diesem weiterzuführen. Hierbei kommt auch dem Apotheker und dem Pflegepersonal eine zentrale Rolle zu, da diese dem Patienten Informationen zum Erkennen des HFS geben können. Idealerweise sollte der Patient schriftliche Materialien erhalten, anhand derer er auch zu Hause jederzeit Hinweise zur Erkennung und Behandlung des HFS nachvollziehen kann. Der Patient sollte auf jeden Fall darauf hingewiesen werden, dass das HFS nicht lebensbedrohlich ist, keine bleibenden Schäden hinterlässt und nur in sehr seltenen Fällen zu einer Hospitalisierung führt [12].

Zur Prophylaxe und Behandlung des HFS sind bisher nur wenige supportive Maßnahmen untersucht worden.

In diesem Zusammenhang ist die prophylaktische Gabe von Pyridoxin (Vitamin

B 6 ) zu nennen, die das Auftreten von HFS verhindern oder den Schweregrad

vermindern soll. Diesbezüglich existieren jedoch widersprüchliche Angaben in der Literatur. Eine amerikanische Studie an Mamma- und Kolorektalkarzinompatienten unter Capecitabin kam zu dem Ergebnis, dass die Inzidenz des HFS in der Interventionsgruppe keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe aufwies [11,29]. Eine analoge Aussage lässt eine weitere Studie zu, die den Effekt von Pyridoxin auf das Auftreten von HFS unter Capecitabin am Menschen untersuchte [30]. Im Gegensatz dazu steht das Ergebnis einer an Hunden durchgeführten Studie, bei der die prophylaktische Gabe von Pyridoxin zu einem späteren Auftreten und einem weniger schweren Verlauf des HFS führte und die Applikation einer höheren Kumulativdosis von liposomal pegylierten Doxorubicin ermöglichte [31].

Des Weiteren besteht die Möglichkeit, mit lokalen oder systemischen Corticosteroiden der Entstehung des HFS vorzubeugen. Es gibt aber keinerlei Studien, die den Nutzen in Bezug auf das Capecitabin-induzierte HFS belegen. Außerdem ist zu beachten, dass Steroide zwar eine antiinflammatorische Wirkung besitzen, aber bei Langzeitanwendung zu einer Hautatrophie und

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verzögerter Wundheilung führen können [6,11].

Eine Fallstudie aus dem Jahr 1994 beschäftigte sich mit der prophylaktischen Anwendung von Nicotinpflastern vor einer Fluorouracil-Infusion und kam zu dem Ergebnis, dass das HFS trotz weitergeführter Chemotherapie zurückging [12,32].

Eine im Jahre 2003 abgeschlossene Studie mit 66 Kolorektalkarzinom- Patienten zeigte eine niedrigere Inzidenz von HFS und eine erhöhte Überlebensrate, wenn Capecitabin mit dem COX2-Inhibitor Celecoxib kombiniert wurde [33]. Dieses Ergebnis ist jedoch umstritten. Eine randomisierte multizentrische Studie von 2006 kam zu dem Ergebnis, dass Celecoxib die chemotherapie-induzierte Toxizität nicht reduziert und sich hinsichtlich der Überlebensrate nicht von Placebo unterscheidet [34]. Weiterhin erwähnt eine türkische Studie aus dem Jahre 2005 die Möglichkeit, unter Gabe von Vitamin E die Therapie mit einer Kombination aus Capecitabin und Docetaxel ohne Dosisreduktion fortzuführen, ohne dass sich das HFS verschlimmert [35].

Bei den genannten Möglichkeiten einer Supportivtherapie ist jedoch zu beachten, dass diese nicht aus Ergebnissen von Studien mit einem hohen Evidenzgrad hervorgegangen sind. Die erzielten Ergebnisse bedürfen noch weiterer klinischer Studien an größeren Patientenkollektiven, um bestätigt oder abgelehnt werden zu können.

Für die Patienten sind die im Folgenden beschriebenen allgemeinen Maßnahmen von großem Interesse, mit deren Hilfe sie prophylaktisch etwas gegen das Auftreten des Hand-Fuß-Syndroms tun können und Beschwerden mildern können. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, zur Linderung der Beschwerden Hände und Füße in kaltes Wasser einzutauchen, hohe Temperaturen und Druck sowie Reibung durch enges Schuhwerk und anstrengende Aktivitäten zu vermeiden. Ebenfalls sollte die Haut mit feuchtigkeitsspendenden Cremes gepflegt und wunde Stellen durch entsprechende Polsterung geschützt werden. Weiterhin sollte dem Patienten die Möglichkeit geboten werden, wichtige Ansprechpartner, zu denen auch der Apotheker gehört, telefonisch erreichen zu können [11]. Allerdings handelt es

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15

sich hierbei um empirische Empfehlungen, deren Nutzen noch in Studien zu belegen ist.

1.3 Kosten-Nutzwert-Analysen

1.3.1 Der Nutzwert

Der Nutzwert gibt an, welche Präferenz ein Individuum einem bestimmten Gesundheitszustand zuordnet. Von der Definition ausgehend, dass einem Zustand völliger Beschwerdefreiheit ein Nutzwert von 1 zugeordnet ist und der Tod einen Nutzwert von 0 besitzt, werden bestimmte Gesundheitszustände in Relation dazu bewertet. Die Bewertung von Gesundheitszuständen erfolgt meist im Rahmen von Befragungen. Diese können sowohl an gesunden Probanden als auch an Patienten durchgeführt werden. In bestimmten Fällen kann der Nutzwert auch negativ sein. Dies tritt auf, wenn ein Gesundheitszustand schlechter als der Tod angesehen wird, welches beispielsweise für den Zustand der Bettlägerigkeit mit starken Schmerzen der Fall ist [36]. Der Nutzwert gibt somit eine relative Wertschätzung des jeweiligen Gesundheitszustandes an. Hier fließt auch die Lebensqualität unter den bestimmten Beeinträchtigungen, die dieser Gesundheitszustand beinhaltet, mit ein. So wurde beispielsweise dem Leben mit den Nebenwirkungen einer Bluthochdrucktherapie ein Nutzwert von 0,95-0,99 zugeordnet, dem Leben mit stationärer Dialyse lediglich ein Nutzwert von 0,56- 0,59 [36]. Der Nutzwert besitzt keine Maßeinheit und wird in Kosten-Nutzwert- Analysen angewendet.

Die Kosten-Nutzwert-Analyse (Cost-Utility-Analysis) ist ein vergleichendes pharmakoökonomisches Analyseverfahren, das sowohl die Kosten einer (medizinischen) Behandlung als auch deren Ergebnis (Nutzen) erfasst. Während die Kosten in monetären Einheiten gemessen werden, wird der Nutzen in Form von sogenannten QALYs (Quality Adjusted Life Years bzw.

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qualitätsbereinigte Lebensjahre) angegeben, die dem Produkt aus dem Nutzwert und der Lebensdauer entsprechen.

Zusätzlich zu dem Kriterium Lebensverlängerung wird bei Kosten-Nutzwert- Analysen also auch das Kriterium Lebensqualität bei der Beurteilung des Erfolges einer Therapie herangezogen. Diese Form der pharmakoökonomischen Analyse ist dann zu bevorzugen, wenn die Lebensqualität das grundlegende oder ein wichtiges Ergebnis einer medizinischen Intervention darstellt oder wenn verschiedene Therapiealternativen einander gegenübergestellt werden sollen, die unterschiedliche medizinische Zielgrößen besitzen. Als Ergebnis einer Kosten-Nutzwert-Analyse werden die Kosten pro QALY bei verschiedenen Intervention angegeben [36-38]. So wurde beispielsweise in einer Kosten- Nutzwert-Analyse aus dem Jahre 2005 ermittelt, dass ein mit einer Kombinationstherapie aus Docetaxel und Capecitabin im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie zusätzlich gewonnenes QALY über 13000 $ kostet [39].

1.3.2 Bestimmung von Nutzwerten

Zur Generierung von Nutzwerten ist die Personenbefragung das zentrale Element. Entweder wird ein Querschnitt aus der Bevölkerung oder es werden gezielt an einer bestimmten Krankheit leidende Personen befragt. Der Befragte soll zu den ihm beschriebenen Gesundheitszuständen jeweils seine Präferenz ausdrücken. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Bewertung bei Personen, die konkret von einer Erkrankung betroffen sind, von der Gesunder abweichen kann und als subjektive Einschätzung von unterschiedlichen Einflussgrößen wie z.B. psychosozialen Faktoren abhängen kann [36].

Um dem Leben mit einer bestimmten Erkrankung einen Nutzwert zuzuordnen, kann man sich verschiedener Instrumente bedienen. Allen Verfahren ist gemeinsam, dass sie die Lebensqualität als eine kardinale Zahl darstellen und somit die vielfältigen Gesichtspunkte, die einen Gesundheitszustand charakterisieren, auf eine einzige Zahl reduzieren [38]. Im Folgenden werden unterschiedliche Methoden zur Ermittlung von Nutzwerten vorgestellt.

Einleitung

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Visuelle Analog-Skala (VAS)

Die VAS ist das einfachste Messinstrument zur Bestimmung der Lebensqualität und zur Generierung von Nutzwerten. Anhand einer vertikalen Skala, auf der sich Werte von 100 (bester denkbarer Gesundheitszustand) bis 0 (schlechtest denkbarer Gesundheitszustand) befinden, soll der Befragte dem ihm vorgestellten oder, im Falle von Befragung eines Kranken, seinem eigenen Gesundheitszustand einen Wert zuordnen. Hierzu wird ein Wert auf der Skala markiert, der die Lebensqualität des jeweiligen Gesundheitszustandes widerspiegeln soll. Auf diese Weise wird auch der Nutzwert einer Erkrankung ermittelt. Der beste denkbare Zustand hat dementsprechend einen Nutzwert von 1, während dem schlechtesten Zustand ein Nutzwert von 0 zukommt [37,40].

Ein Beispiel für eine VAS findet sich im Zusammenhang mit dem EQ-5D- Fragebogen in Anhang A.

Time Trade-Off-Methode (TTO)

Bei der Time-Trade-Off-Methode kann sich der Befragte zwischen zwei Alternativen entscheiden. Mit Hilfe von kurzen Definitionen, Fotos oder Patientenzitaten wird ihm ein Gesundheitszustand beschrieben, wobei sich der Befragte vorstellen soll, er selbst sei betroffen und solle nun eine festgelegte Zeitdauer X, die meist seiner Lebenserwartung entspricht, mit diesen Beeinträchtigungen leben.

Als Alternative wird ihm angeboten, Y Jahre ohne jegliche Gesundheitsbeeinträchtigung zu leben. X-Y wird so lange reduziert, bis der Befragte bei der Wahl zwischen den Alternativen indifferent ist. Es soll also entschieden werden, wie viel Lebenszeit der Befragte zugunsten des bestmöglichen Gesundheitszustandes zu opfern bereit wäre. Der Nutzwert berechnet sich dann wie folgt [37,38]:

Y/X = Nutzwert (Gl.1)

Dieser Zusammenhang wird in Abb. 4 veranschaulicht.

Einleitung

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Abb. 4: Die Time-Trade-Off-Methode (in Anlehnung an [37])

Standard-Gamble-Methode (SG)

Im Gegensatz zur TTO-Methode spielt, wie auch bei der VAS, die Lebenserwartung bei der Standard-Gamble-Methode keine Rolle. Für den Fall, dass die SG bei gesunden Probanden angewendet wird, wird diesem hierbei ein Gesundheitszustand A geschildert, der aus einer Erkrankung besteht, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 100 % über einen definierten Zeitraum bestehen wird. Er kann zwischen dieser Möglichkeit und einer Behandlungsoption wählen, die mit einer Wahrscheinlichkeit von p ≠ 100 % eine vollkommene Beschwerdefreiheit bewirkt, aber mit einem Risiko von 1-p zum Tode führt. Die Wahrscheinlichkeiten werden im Laufe der Befragung so lange verändert, bis der Proband bei der Wahl der Alternativen unsicher ist. Aus dem maximal akzeptierten Risiko kann der Nutzwert der Erkrankung bestimmt werden, indem man dieses Risiko von 100 % subtrahiert. Wenn beispielsweise das maximal akzeptierte Risiko 20 % beträgt, ergibt sich 0,8 (entsprechend 80 %) als Nutzwert [37,41].

Einleitung

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Abb. 5: Die Standard-Gamble-Methode (in Anlehnung an [37])

Person-Trade-Off-Methode (PTO)

Bei der Person-Trade-Off-Methode soll sich der Proband vorstellen, ein begrenztes Budget an finanziellen Mitteln erlaube nur die Behandlung einer von zwei ihm paarweise dargestellten Krankheiten X und Y. Der Befragte soll beurteilen, wie viele Patienten mit dem Gesundheitszustand Y behandelt werden müssen, um einen äquivalenten Nutzen zu der Behandlung eines Patienten mit dem Gesundheitszustand X zu erzielen [42]. Aus der Relation der Patientenzahlen lässt sich anschließend der Nutzwert bestimmen.

Im Gegensatz zu den bisher vorgestellten direkten Methoden der Nutzwertgenerierung gibt es auch indirekte Methoden, mit deren Hilfe Nutzwerte erhoben werden können. Hierbei handelt es sich um Fragebögen, die sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten eingesetzt werden können.

Health-Utility-Index III (HUI III)

Der Health-Utility-Index III-Fragebogen bietet die Möglichkeit, einen Gesundheitszustand zu klassifizieren, der von vielen unterschiedlichen