„Jede Aktivität kann als Prozess aufgefasst und entsprechend verbessert werden“ (Demming).

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Inhaltsverzeichnis______________________________________________________ Seite

Abk  ürzungsverzeichnis  3

Glossar   5

Abbildungsverzeichnis   8

Tabellenverzeichnis   9

Vorwort   10

1.  Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld  11

1.1  Einleitung  11

1.2  Das SOP System im Qualitätsmanagement  18

1.2.1  Management und Organisation von SOPs  19

2.  Motivation und wissenschaftliche Fragestellung zur Thematik  23

2.1  Gedanken zu einem modernen GxP Qualitätsmanagement  23

2.2  Problembeschreibung zur wissenschaftlichen Fragestellung  23

2.2.1  Problembeschreibung  23

2.2.2  Wissenschaftliche Fragestellung an die Thematik  24

2.3  Methodisches Vorgehen  25

3.  Aufbau der GxP Qualitätssicherungssysteme  26

3.1  Good Clinical Practice (GCP)  27

3.1.1  Qualitätsmanagement in Good Clinical Practice  28

3.1.2  Unterschiede von GCP zu GMP/GLP.  29

3.2  Good Manfucaturing Practice (GMP)  30

3.2.1  Qualitätsmanagement in Good Manufacturing Practice  31

3.3  Good Laboratory Practice (GLP)  32

3.3.1  Qualitätsmanagement in Good Laboratory Practice  33

3.4  Elektronische Systeme im GxP Qualitätsmanagement  34

3.4.1  IT Einsatz im GXP-Umfeld  34

3.4.2  Die elektronische SOP Verwaltung und eLearning  36

4.  Tragweite von SOPs im Qualitätsmanagement  38

4.1  Einflussnahme auf das Qualitätsmanagement  38

4.2  SOPs in Audits und Inspektionen  42

4.3  SOPs und der Schulungsprozess  45

4.4  SOPs und das Wissensmanagement  46

4.5  SOPs und das Risikomanagement  47

5.  Das Qualitätssystem in Geschäftsprozesse integriert  48

6.  Mitarbeiterumfrage und Experteninterviews  54

6.1  Mitarbeiterumfragen  54

6.2  Telefonische Experteninterviews  63

6.2.1  Interview.  63

6.2.2  Interview II  65

Inhaltsverzeichnis______________________________________________________ Seite

7.  Bewertung und Ergebnisbetrachtung  68

7.1  Heutiger Stand zur Integration des Qualitätsmanagements in die  

Gesch  äftsprozesse  68

7.2  Bewertung der Interviews mit Blick auf die wissenschaftliche Fragestellung  69

7.3  Heutiger Ist-Zustand des SOP Systems nach der Befragung von Mitarbeitern  71

7.4  SOP Management mit Bezug auf die Unternehmensgröße  73

8.  Ergebnisdiskussion  75

8.1  Diskussion zur wissenschaftlichen Hauptfragestellung  75

8.1.1  Soft Facts: unsichtbare Aspekte in der Handlungsorientierung  76

8.1.2  Hard facts zur Umsetzung der Prozessorientierung  80

8.2  Prozess Tools können Parallelsysteme zusammenfügen  85

8.3  Ein standardisiertes Basismodel zum Aufbau eines SOP- Managementsystems  87

9.  Schlussbetrachtung und Resümee  90

10.  Anhänge  92

10.1  Umfragebogen Mitarbeiter  92

10.2  Umfragebogen Spezialisten  95

10.3  Fragen zum Expertentelefoninterview - deutsch  97

10.4  Fragen zum Expertentelefoninterview - englisch  98

Literaturverzeichnis   99

Danksagung   103

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Abkürzungsverzeichnis______________________________________________________

Abkürzungsverzeichnis

AMG Arzneimittelgesetz AMWHV Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BPMN Business Process Modeling Notation CAPA Corrective Action Preventive Action CFR Code of Federal Regulation ChemG Chemikaliengesetz CHMP European Committee for Human Medicinal Products CMMI Capability Maturity Model Integration COO Chief Operating Officer CRF Clinical Research Form CTD Common Technical Dokument CTM Clinical Trial Management DGQ Deutsche Gesellschft für Qualität e.V. DoH Deklaration von Helsinki DIN ISO Deutsches Institut für Normung DIN EN ISO Deutsche- Europäische gültige Norm DMS Dokumentenmanagementsystem DQ Design Qualifizierung EBK Ereignisgesteuerte Prozessketten EG Europäische Gemeinschaft EDV Elektronischen Datenverarbeitung EFQM Qualitätsmanagement Modell der European Foundation for Quality Management EN Europäische Norm ERP Enterprise Resource Planning ESTRI Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information EU Europa FDA Food and Drug Administration FMEA Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse FTA Fault Tree Analysis GAMP Good Automated Manufacturing Practice GCP Good Clinical Practice GDP Good Distribution Practice

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Abkürzungsverzeichnis______________________________________________________ GDT Geräte-Daten-Transfer GLP Good Laboratory Practice GMP Good Manufacturing Practice GxP Zusammenfassende Bezeichnung für die Good Practices Bereiche, wie zum Beispiel GLP, GMP, GCP. HACCP englisch: Hazard Analysis and Critical Control Point-Konzept; deutsch: Gefährdungsanalyse und kritische Lenkungspunkte HTML HyperText Markup Language ICH International Committee on Harmonisation ICH Q10 ICH ´Pharmaceutical Quality System´ IQ Installation Qualification ISO International Organisation für Standardisierung IT Informationstechnologie KPI Key Performance Indicator MEDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities MHRA Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (England) OECD Organisation for Economic Co-operation and Development OQ Operational Qualification PAT Process Analytical Technologies PDF Portable Document Format PDCA Deming Cycle: Plan-Do-Check-Act PEI Paul Ehrlich Institut PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan) PQ Performance Qualification PQS Pharmaceutical Quality System RDE Remote Data Entry SOP Standard Operating Procedure SPICE Software Process Improvement and Capability Determination TQM Total Quality Management WHO Weltgesundheitsorganisation WfMS Workflow-Management-Systeme (WfMS) XML eXtensible Markup Language

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Glossar__________________________________________________________________

Glossar

Abstract bezeichnet eine urze Beschreibung des Inhalts und des Kontextes eines Dokuments.

Bottom-up / Top-down Top-down (engl., etwa „von oben nach unten“) und Bottom-up (engl., etwa „von unten nach oben“) werden zwei entgegengesetzte Vorgehensweisen bezeichnet, die unternehmerische bzw. betriebswirtschaftliche Zusammenhängen aus der operativen Ebene in die strategische Managementebene und umgekehrt beschreiben. Business Process Tool (engl.) Software zur informationtstechnologischen Umsetzung von Geschäftsprozessen, ein Beispiel sind ERP-Systeme (Enterprise Ressource Planning). Change Management (deutsch, Veränderungsmanagement) dient der Organisation, der Durchführung und Verwaltung von Prozessänderungen.

Chief Operating Officer (COO) ist ein Manager, der das operative Geschäft leitet. Common Technical Document ist ein vorgeschriebenes Dokumentenformat, in dem ein Pharmaunternehmen die pharmazeutische Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittels im Rahmen der Arzneimittelzulassung dokumentieren und bei den Arzneimittelbehörden einreichen muss.

Dokumentenmanagementsystem engl. Document Management System (DMS) bezeichnen Systeme zur datenbankgestützten Verwaltung elektronischer Dokumente. Sie bieten Funktionen wie Checkin / Checkout, Benutzerverwaltung, Versionierung, Archivierung von Dokumenten.

Dokument schriftlich niedergelegte Daten in Form von Text, Flussdiagramme oder Bildern. ERP-Systeme (Enterprise Ressource Planning) bezeichnet die unternehmerische Aufgabe, die in einem Unternehmen vorhandenen Ressourcen (Kapital, Betriebsmittel oder Personal) möglichst effizient für den betrieblichen Ablauf einzusetzen. Flowchart ist ein Flußdiagramm, welches zur Darstellung eines Prozessablaufes genutzt werden kann oder einen Datenfluß beschreibt.

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Glossar__________________________________________________________________ Geschäftsprozessmanagement engl. auch Business Process Management beschäftigt sich mit dem Herausfinden, Gestalten, Dokumentieren und Verbessern von Geschäftsprozessen. Geschäftsprozessverwaltung. Es synchronisiert die Bereiche Planung, Entwurf, Konstruktion, Produktion, Instandhaltung, Nachverfolgung und Anpassung in einer Organisation.

GxP bezeichnet zusammenfassend alle Richtlinien für „gute Arbeitspraxis“, welche insbesondere in der Medizin, der Pharmazie und der pharmazeutischen Chemie Bedeutung haben. Das "G" steht für "Gut(e)" und das "P" für "Praxis", das "x" in der Mitte wird durch die jeweilige Abkürzung für den spezifischen Anwendungsbereich ersetzt wie beispielsweise in dieser Master Thesis beschriebenen Hauptbereiche GLP, GMP und GCP.

Information ist jede Nachricht, die für den Empfänger von Bedeutung ist. Informationssysteme dienen der computergestützten Organisation von Informationen. Process Tool ist eine Softwareanwendung, die das Modelling und die Darstellung von komplexen Prozessen ermöglicht. Es läßt die Auswirkung von Ereignissen zusammen mit den bestehenden Prozessen und Unternehmensdaten interagieren. Qualitätsmanagementmodelle eröffnen eine Qualitätsmanagementmethodik zur Verbesserung der Geschäftsvorgänge in einer Organisation, z.B. SIx Sigma, TQM, EFQM, St. Galler Managementmodell mit Qualitätsmanagementkonzept usw. Review ist eine Begutachtung zur Verbesserung und Optimierung von Dokumenten, Verfahren, Handlungsanweisungen etc..

Risikomanagement ist ein systematischer Prozess für das Analysieren, Beurteilen, Kontrollieren und Kommunizieren eines möglichen Risikos, welches auf die Qualität des Arzneimittels oder medizinischen Produktes einfluss nehmen kann und den gesamten Produktlebenszyklus betrifft.

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Glossar__________________________________________________________________ Risk-Based Approach ist ein „risikobasierten Ansatz“, um damit unter Eigenverantwortung Prozesse, Situationen und Anlagen mit Methoden des Risikomanagements zu bewerten. Folglich sollen daraus angepasste Massnahmen zur Kontrolle und letztlich Minimierung der Risiken abgeleitet werden.

Syntax ist eine formale Ordnung, die den rein formalen Zusammenhang, die Beziehungen der Zeichen bzw. Zeichenformen eines Zeichensystems beschreibt. Policies sind unternehmerische Richtlinien, Strategien oder Verfahrensvorgaben. Sponsor ist meist ein Pharmaunternehmen, das die Studie finanziert. Es stellt das Prüfarzneimittel zur Verfügung, beauftragt die Prüfärzte und sorgt für einen Versicherungsschutz (Probandenversicherung). Der Sponsor hat die Hauptverantwortung für die Qualität der Studiendaten.

Wissensmanagement systematisches Vorgehen zur Sammlung, Aufbereitung und der zielorientierten Weitergabe von Wissen. Das pharmazeutische Wissensmanagement steht wärend des gesamten Produktlebenszyklus zur Verfügung. Workflow beschreibt einen Arbeitsablauf mit vordefinierten Aktivitäten.

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Abbildungsverzeichnis  Seite  

Abbildungsverzeichnis   

Abbildung  1: Deming Cycle - PDCA  

Abbildung  2: Zentrale Aufgaben des SOP-Managementsystems im Überblick  

Abbildung  3: GCP in nationales Recht umgesetzt  

Abbildung  4: Richtlinien des EG-GMP Leitfaden  

Abbildung  5: Richtlinien in den GLP Grundsätzen  

Abbildung  6: Erzielen einer hohen SOP Qualität  

Abbildung  7: Ergebnisqualität im elektronischen Dokumentenlebenszyklus einer SOPs  

Abbildung  8: Pharmazeutisches GxP Qualitätsmanagement  

Abbildung  9: Mögliche unternehmerische Prozessdurchdringung  

Abbildung  10: Generisches Gesamtszenario zum Einsatz eines Prozess Tools in einer  

pharmazeutischen  Organisation  

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Tabellenverzeichnis____________________________________________________ Seite

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Unterschiede EN ISO und GxP……………………………………………………...12 Tabelle 2: Möglicher kategorischer Aufbau zur Gestaltung eines SOP-Management-systems……………………………………………………………………………………………...21 Tabelle 3: Gliederung des EU-GMP Leitfadens………………………………………………..31 Tabelle 4: Auditformen und SOPs……………………………………………………………….43

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Vorwort (Abstract)__________________________________________________________

Vorwort

Diese Master Thesis beschreibt die regulatorischen Vorgaben und Aufgaben des Qualitätsmanagements im pharmazeutischen GxP-Umfeld. Weitergehend beschäftigt sie sich mit der Zielsetzung, wie zukünftig ein handlungs- und prozessorientiertes Qualitätsmanagementsystem mit Fokus auf das SOP-Managementsystem Anwendbarkeit finden kann. Eine Mitarbeiterumfrage sowie die Befragung zweier Experten geben neben einer aktuellen Literaturrecherche und bestehenden Richtlinien einen zukunftsweisenden Blick, in welche Richtung sich das Qualitätsmanagement einschließlich des SOP-Managementsystems mit herausfordernder neuer Sichtweise hinbewegen kann.

Abstract

The present Master Thesis describes the regulatory requirements and functions of quality management in the pharmaceutical GxP environment. It concentrates on the objective how an interactive and process-oriented Quality Management System, here with a focus on the SOP Management System, can be applied in the future. A survey among coworkers as well as two interviews with experts, up-to-date literature research, and existing guidelines indicates a potential tendency of quality management, the SOP Management System included, in the near future, and, in doing so, under the aspect of new and challenging perspectives.

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________

1. Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld

1.1 Einleitung 1

Die regulatorischen Anforderungen und Rahmenbedingungen an ein pharmazeutisches Qualitätsmanagement werden durch nationale sowie internationale Richtlinien und Normen festgelegt und beschrieben. Übergeordnet werden sie mit dem Managementbegriff der `Guten fachlichen Praxis` (engl. Good Practice) bezeichnet. Die Anforderungen der ´Guten fachlichen Praxis‘ sind in Teilen als formale Übersetzung in die nationale Gesetzgebung überführt. Das Qualitätsmanagement unterstützt und sichert die Standardisierung von Prozessen zur Einhaltung der geforderten regulatorischen Vorgaben; zudem stellt es zahlreiche technologische Anforderungen sicher, die dem Stand der Wissenschaft und Technik folgen. Die Umsetzung und Gestaltung des Qualitätsmanagements in einem pharmazeutischen Unternehmen, im klinischen Forschungsbereich sowie in biotechnologischen Unternehmen und anderen Einrichtungen des Gesundheitswesens können sehr vielfältig sein und stehen in Bezug zur jeweiligen Unternehmensgröße, dessen Leistungsspektrum und strukturellem Aufbau. Good Manufacturing Practice (GMP), Good Clinical Practice (GCP) und Good Laboratory Practice (GCP) sind gültige internationale, richtlinienweisende Standards, die in der klinischen Studienforschung sowie in der klinischen Arzneimittelforschung, -entwicklung und -herstellung etabliert sind. Im Allgemeinen werden die Bereiche GMP, GCP und GLP im medizinischenpharmazeutischen Umfeld als GxP zusammengefasst und im pharmazeutischen Umfeld zusammenhängend als allgemeingültige Bezeichnung verstanden. Unter der Bezeichnung GxP können in jüngster Zeit noch weitere Themenbereiche kategorisiert werden. Dazu gehören Good Documentation Practice (GDP), Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) oder Good Distribution Practice (GDP), um nur einige ergänzend zu nennen, die allerdings in dem Themenkontext der Thesis nicht weiter beschrieben und ausgeführt werden. Andere entwickelte Qualitätsmanagementsysteme wie die DIN EN ISO 9001:2008, das EFQM-Modell der European Foundation for Quality Management und Six Sigma, die insgesamt eher systembezogen sind, dienen ebenso wie die produktbezogenen GMP, GCP und GLP Standards dem Aufbau und dem Erhalt einer umfassenden Qualitätskultur. ² Die Bedeutung des Total Quality Management (TQM), das für ein übergreifendes Qualitätsmanagement steht, in dem die gesamten unternehmerischen Prozesse harmonisiert zusammenlaufen sollen, wird zu einem späteren Zeitpunkt in der Arbeit als

¹ vgl. Qualitätsmanagement und Validierung in der pharmazeutischen Praxis 2. Auflage, Th. Schneppe & R. H. Müller Editio

Cantor Verlag, ISBN 3-87193-269-8

² vgl. TÜV Nord Unterlagen aus der Weiterqualifikation zum Qualitätssicherungsbeauftragten (2004) und zum

Qualitätsmanager (2005)

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ Thematik diskutiert. Zusammenfassend soll die Vielzahl der Qualitätsmanagementtypen Guidelines, Modelle und Normierungen praktisch gangbarer Wege zum Aufbau eines zweckerfüllenden Qualitätsmanagementsystems aufzeigen. Die unterschiedlichsten Qualitätsmanagementsysteme können je nach unternehmerischer Strategie und Marktpositionierung als Integration in bereits bestehende Managementsysteme dienen. Für bereits herstellende, pharmazeutische GMP-Betriebe können für weitere innovative medizinisch-therapeutische Entwicklungsansätze die Zertifizierungen nach der europäischen DIN EN ISO 9001:2008 und der DIN EN ISO 13485:2003 von Interesse sein, um damit beispielsweise weitere Qualitätsanforderungen für die Herstellung neuer innovativer Medizinprodukte zu erfüllen. ³ . Tabelle 1: Unterschiede EN ISO und GxP 2

In Anlehnung an den Inhalt der ISO-Normen empfiehlt und beschreibt speziell das international harmonisierte ICH Q10 ´Pharmaceutical Quality System´ den Strukturaufbau

³ vgl. Zeitschrift Pharmid Ind. 70, Nr. 3, 354 - 360 (2008), Einführung eines QM-Systems nach DIN EN ISO 9001:2000 und

DIN EN ISO 13485:2003 in einem mittelständischen GMP Betrieb ( Tom Jünemann, Andreas Reeg u.a.)

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ und den ggf. bestehenden Modernisierungsbedarf im Qualitätsmanagementsystem der pharmazeutischen Industrie. Das International Committee of Harmonisation (ICH) spricht in seinem Standard Q10 speziell von einem pharmazeutischen Qualitätssystem, welches als PQS bezeichnet wird und den Aufbau des Qualitätssystem für Pharmaunternehmen beschreibt! ⁴ GxP Qualitätssicherungssysteme beschreiben die Grundanforderungen an die Einhaltung von Qualitätsbasisstandards aus den nationalen und internationalen arzneibehördlichen Richtlinien, die in ihrer Fülle und Ausführlichkeit das Fundament zur Probanden- und Patientensicherheit in der Entwicklung, der Produktion und der Anwendung von Arzneimittel vorgeben. Das Qualitätsmanagement steht dem Unternehmen als Berater zur Verfügung und überwacht die Erfüllung behördlicher Anforderungen. Die eigentliche Ausgestaltung eines durch die GxP-Regelwerke geprägten pharmazeutischen Qualitätssystems richtet sich nach den definierten und etablierten Qualitätsmanagementverfahren, der Qualitätsmanagementstrategie sowie der gesetzten unternehmerischen Qualitätsmanagementvision, die gemäß den ISO Normen oder ICH Q10 aufgebaut sein kann. Eine gelebte und verstandene Qualitätskultur ist im medizinisch-pharmazeutischen Umfeld aus operativer und strategischer Sicht außerordentlich wertvoll und sollte zukunftsweisend weiterentwickelt werden. ⁵ Den Begriff „Qualität“ in all seinen Facetten eindeutig zu definierten ist nur schwer möglich. Qualität ist nichts Absolutes, sondern immer auf externe und interne unternehmerische Erfordernisse und Vorgaben bezogen. Eine allgemeingültige Definition von „Qualität“ zeigt die DIN ISO 9000:2000 auf. Hier wird „Qualität“ beschrieben als:

„Grad, in dem ein Satz inhärenter Merkmale Anforderungen erfüllt“ 5

Qualität setzt gemäß dieser allgemeinen Definition immer eine Anforderung voraus, die produktorientiert, herstellungsorientiert, kundenorientiert oder wertorientiert sein kann. ⁶ Als allgemeingültige Aspekte zur Erzielung von Qualität und zum Aufbau eines Fundaments für ein Qualitätsmanagementsystem gehören gemäß der ISO 9000:2005: ⁷ N eine festgelegte Qualitätspolitik durch die Führung der Organisation N festgelegte Qualitätsziele

N eine Qualitätsplanung und Qualitätslenkung (systemorientiert) N Qualitätssicherung N Qualitätsverbesserung

⁴ vgl. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/21473207en.pdf (abgerufen am 02.04.2009)

⁵ vgl. Strategisches Management, UTB 2. Auflage, ISBN-3-8252-1458-3, Bea,F.X. und Haas,J. 1997

⁶ vgl. Land Baden-Württemberg (Qualitätsmanagement und lernende Organisation) Schriftenreihe der Stabstelle für

Verwaltungsreform Bd. 19.1999 S.18.

⁷ vgl. DIN EN ISO 9000:2005

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ N Einbezug des Menschen

Zum Aufbau eines weiterführenden Qualitätsmanagements gehören: ein qualitätsgesteuertes Dokumentationssystem N

eine definierte Qualitätsdimension in Form von Struktur,- Prozess- und N Ergebnisqualität

ein kontinuierlicher Review Prozess des bestehenden Qualitätsmanagementsystems N

ein etabliertes Selbstbewertungssystem in Form von Audits oder Selbstinspektion. N

Kundenaudits und Lieferantenaudits N

ein etablierter kontinuierlicher Verbesserungsprozess N

der Lebenszyklus eines Produktes (englisch auch als Life Cycle Management N bezeichnet) ein Risikomanagement N ein Wissensmanagement N

Gemäß der ICH Q10 sollte ein pharmazeutisches Qualitätsmanagementsystem die folgenden genannten Inhalte aufweisen: 8

Managementverantwortlichkeiten N

Prinzipen des Risikomanagements N

Systeme zur Überwachung von Prozessleistungen und Produktqualität N

Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA) N Änderungsmanagement N Management Review N

Leistungsindikatoren zur Systembewertung N Sicherung der Qualität N

Unter der Bezeichnung Qualitätsmanagement, Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle werden Hauptbegrifflichkeiten verstanden, die sich inhaltlich in ihrem Aufgabenfeld unterscheiden, aber auch fließend ineinander übergehen. 9

Die Qualitätskontrolle beschreibt die regelmäßige Prüfung, ob ein individuelles Produkt oder eine Dienstleistung die Ihnen zugeschriebenen Eigenschaften hat. Es ist eine Endkontrolle und ein Prüfverfahren, das sich im pharmazeutischen Umfeld mit den folgenden exemplarischen Aktivitäten beschreiben lässt:

⁸ vgl. Qualitätsmanagement und Validierung in der pharmazeutischen Praxis: Einführung, Anwendungsbeispiele und

Musterdokumente; Müller, R., Scneppe,T. Editio Cantor; Auflage: 2.,August 2003; ISBN-10: 3871932698

⁹ vgl. Aktuelle Entwicklung im Bereich der Qualitätssicherung in Europa und den USA, Dr. Elke Podpetschnig-Fopp, Zeitschrift

Pharmind Ind. 71 Nr. 1, 138 - 143 (2009)

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ Stichprobenprüfung N

Eingangskontrolle (Material) N Stabilitätskontrolle N Umgebungsmonitoring N Verpackungskontrolle N Kontrolle der Verpackung N Kontrolle von Komponenten N Aufzeichnungen N

Meßergebnisse (Laborwerte, Ergebnisse aus Inprozesskontrollen, Validierungs- N ergebnisse etc.) Dateneingabekontrollen N

Review von Dokumente und Berichten N

Monitoring spezifisch für GCP N

In der Qualitätssicherung werden routinemäßige Inprozesskontrollen, regelmäßige Stichprobenprüfung und Audits durchgeführt. Qualitätssichernde Prozesse, die sicherstellen sollen, dass einem Produkt oder einer Dienstleistung die geforderte Eigenschaft zugeschrieben werden kann, sind so implementiert, dass diese Vorgabe erfüllt wird. Die retrospektive Analyse der pharmazeutischen Qualitätssicherung kann wie folgt als Beispiel dienen: Erkennen und Sicherstellen von Änderungen N Beschwerdemanagement N

Management von Abweichungen N

interne und externe Audits (Selbstinspektionen) N Batch Release N Systemdokumentation N

Review des Qualitätserfolges N

Anlagenqualifizierung (DQ: Design Qualifizierung; IQ: Installationsqualifizierung; OQ: N

Operationsqualifizierung; PQ: Produktqualifizierung)

Das Qualitätsmanagement leitet und lenkt alle Initiativen zum Thema Qualität innerhalb einer Organisation. Die prospektiven Qualitätsplanung, Prozessoptimierung und Prozessanalysen liegen im Zentrum des Qualitätsmanagements. Früher wurde das Qualitätsmanagement als Instrumentarium zur Qualitätskontrolle genutzt und ausschließlich

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ als Dokumentationssystem betrachtet. Rückblickend auf die letzten 20 Jahre hat sich bis heute ein übergeordnetes Qualitätsmanagementsystem entwickelt, das in der Regel unabhängig steuert, überwacht und unterstützt. ¹⁰ In der pharmazeutischen Industrie können die folgenden organisatorischen Systeme und Basisdokumente in Bezug auf das Qualitätsmanagement mustergültig zusammengefasst werden: Verbesserungsmanagement N

GxP Prozess Design System (Prozessdarstellungsoptimierung) N

Übergreifendes Dokumentenmanagement (Schnittstellenbezug und Integration) N Risikomanagement N Change Management N

Quality by Design (Herausfinden und Bewertung von relevanten Qualitätsattributen N

komplexer Wirkstoffentwicklungsprozessen bzw. allgemeiner Prozesse, die eher komplexer Natur sind.)

Life Cycle Management (Ganzheitliche Produktlebenszyklusplanung) N

Schulungssystem und Schulungsmanagement N

Personelles System mit Mitarbeiterbezug N

Korrektur und vorbeugende Maßnahmen (CAPA: Corrective Action Preventive Action) N

Etabliertes Qualitätsmanagementhandbuch N

Validierungshandbuch in Abhängigkeit zu den Anforderungen im GMP, GCP und GLP N Bereich

Zur Erfüllung der komplexen Aufgaben organisiert sich das Qualitätsmanagement entlang eines strukturierten Dokumentationssystems. Das SOP-Managementsystem (englisch: Standard Operating Procedure; deutsch: Standardarbeitsanweisung) nimmt dabei eine zentrale Managementrolle ein. Im weiteren Verlauf der Master Thesis wird durchgehend die allein stehende Abkürzung SOP (Standard Operating Procedure) oder die im Zusammenhang stehende Systembezeichnung verwendet. Das SOP-Managementsystem dient der Beschreibung operativer GxP-Prozesse und reguliert je nach Organisation auch übergeordnete Non-GxP-Bereiche. Die Qualität eines SOP-Managementsystems wird nicht nur von der Güte der Prozesse stark beeinflusst, sondern zusätzlich von der Nutzbarkeit und den Weiterentwicklungsmöglichkeiten in puncto Komplexität zur Aufrechterhaltung des gesamten Systems. Generell sollten SOPs stets Anwendung im operativen Alltag finden und den Mitarbeitern im täglichen Gebrauch zur Verfügung stehen. Prozesse sind stetigen Veränderungen unterworfen und müssen immer wieder aufs Neue mit den wandelnden und

¹⁰ vgl. Aktuelle Entwicklung im Bereich der Qualitätssicherung in Europa und den USA, Dr. Elke Podpetschnig-Fopp,

Zeitschrift Pharmind Ind. 71 Nr. 1, 138 - 143 (2009)

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ steigenden Anforderungen abgeglichen und verändert werden. Zur Durchführung und Einhaltung des ständigen Verbesserungsprozesses werden Korrektur- und vorbeugende Maßnahmen, die im Allgemeinen auch als CAPA (Corrective Action Preventive Action) bezeichnet werden, getroffen. Der ständige Verbesserungsprozess, auch als Deming Cycle oder PDCA (Plan-Do-Check-Act) Zyklus bekannt, bildet die Basis zum Verständnis von Qualität und ist damit das Fundament aus dem fortlaufende qualitätssicherende Handlungen resultieren. W. Edwards Deming (14. Oktober 1900; † 20. Dezember 1993) war ein amerikanischer Statistiker und Erfinder des Total Quality Management (TQM). Seine Erkenntnisse als Qualitätsexperte wurden zunächst lediglich in Japan anerkannt. In den USA wurde er erst 30 Jahre später wahrgenommen, als Japan durch qualitativ höherwertige Konsumgüter den USA in Konkurrenz entgegen trat. Der Deming Zyklus steht daher in enger Verbindung mit der japanischen Lebens- und Arbeitsphilosophie ´Kaizen` und der fertigungs-/bedarfssynchronen Produktion (Just-in-time Manufacturing). 11

Abbildung 1: Deming Cycle - PDCA

(Quelle: Mary Watson - The Deming Management Method; 12manage.com)

Zur Umsetzung der ständigen Verbesserungsprozesse und zum Einleiten der korrektur-und vorbeugenden Maßnahmen (CAPA) ist die Planung und Durchführung regelmäßiger externer und interner Audits eine Hauptaufgabe. Die Erkenntnisse aus der Überwachung und der Prüfung fließen in einen Kreislauf zur Prozesssteuerung in die kontinuierliche qualitätssichernde Planung mit ein. Die fortlaufenden Planungsaktivitäten des Qualitätsmanagements liefern neue Vorgaben, Empfehlungen und Interpretationen, die unter Umständen die gesamten unternehmerischen Geschäftsprozesse betreffen können.

¹¹ vgl. http://www.12manage.com/methods_demingcycle_de.html (Mary Watson - The Deming Management Method)

(abgerufen am 03.04.2009)

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________

1.2 Das SOP System im Qualitätsmanagement

Die Prozesslandschaft im pharmazeutischen Umfeld kann vielfältig gestaltet sein. Sie kann die gesamten Bereiche aus Herstellung und Produktion, Diagnostik, klinischer Forschung bis hin zur Forschung und Entwicklung abdecken. Zur Beschreibung der Prozesse stehen Standard Operation Procedures, die so genannten SOPs (deutsch: Standardarbeitsanweisungen) zur Verfügung. Das SOP-Managementsystem kann also im Idealfall als Prozesslandkarte verstanden werden. Die dort abgebildeten Prozesse sollen immer gleiche Prozessabläufe gewährleisten. SOPs sollen immer wiederkehrende Prozesse eindeutig, wahrheitsgemäß und praktikabel beschreiben. Ein wichtiger Erfüllungsgrad ist, dass wiederkehrende Prozesse von allen Prozessbeteiligten reproduzierbar und mit gleicher Qualität gemäß den bestehenden SOPs ausgeführt werden können. Idealerweise sollen SOPs einfach, verständlich und in logischer Abfolge verfasst sein. Sie schaffen Rahmenbedingungen und definieren den Prozess als kontinuierlichen Ablauf mit Entwicklungscharakter, der durch Einzelschritte, die in relativ gleichbleibender Weise ablaufen und zu einem definierten Ergebnis führen, gekennzeichnet ist. Bei dem Erstellen von SOPs können die allgemeingültigen offenen ´7 W Fragen´, als Hilfestellung dienen.

Die gedankliche Beantwortung dieser Fragen kann sowohl Autoren und als auch Reviewern beim Verfassen oder Korrigieren von SOPs unterstützen und deren Konsistenz, Vollständigkeit und eigentliche Notwendigkeit hinterfragen. SOPs sind dazu gedacht, die Prozesse einzelner Abteilungen unter der Berücksichtigung der gesetzlichen Anforderungen sowie der richtlinienbezogenen Rahmenbedingungen abzubilden.

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Qualitätsmanagement im pharmazeutischen Umfeld_______________________________ Sie eröffnen damit eine unternehmerische Transparenz und sollen jeden einzelnen Mitarbeiter in der täglichen Arbeit unterstützen. 12

1.2.1 Management und Organisation von SOPs

Im pharmazeutischen Umfeld sind SOPs grundsätzlich kontrollierte Dokumente. Je nach Größe des Unternehmens lassen sich SOPs manuell in Papierform oder in einem elektronischen Dokumentenmanagementsystem verwalten, welches den logistischen Prozess in Erstellung, Review und Verwaltung übernimmt. SOPs sind grundsätzlich gekennzeichnet durch eine Versionskontrolle, einen definierten begrenzten

Gültigkeitszeitraum und Anwendungsbereich, eine Aufzeichnung von Abweichungen, eine regelmäßige dokumentierte Überarbeitung, einer Änderungskontrolle und einer aufgezeichneten Historie. Jede SOP geht durch ein formelles Genehmigungsverfahren, das meistens durch Unterschriften aus den betreffenden Fachbereichen und letztlich vom übergeordneten Qualitätsmanagement dokumentiert wird. Eine Revision der SOP erfolgt normalerweise alle zwei Jahre. Nach der Genehmigung einer SOP müssen die Inhalte den jeweiligen Mitarbeiter aus den zutreffenden Bereichen in einem strukturierten Schulungsprogramm vermittelt werden, das nach Organisation und Umfeld unterschiedlich organisiert sein kein. Schulungen dienen nicht ausschließlich der notwendigen Pflichterfüllung der regulatorischen Vorgaben, sondern gestalten den fließenden Übergang des theoretisch beschriebenen Prozesses in die Umsetzung einer praktisch anwendbaren Handlungsanweisung. Durch Einsatz einer Feedbackkultur, die eine Reflektion sowie eine Transferleistung der geschulten Mitarbeiter ermöglicht, kann der ständige Verbesserungsprozess gefördert und der aktive Einbezug jedes Einzelnen erreicht werden. Das Schulungssystem kann somit für das gesamte SOP-Managementsystem interdisziplinärer Innovationsmotor sein. In internationalen pharmazeutischen Unternehmen wird das gesamte SOP-Managementsystem zusätzlich von übergeordneten globalen Strukturen geprägt, welche ein agiles, strukturiertes und vernetztes Informations- und Kommunikationsmanagement voraussetzen. Diese Anforderungen verlangt heute eine gute ausgebaute, integrative informationstechnologische Infrastruktur mit anwenderfreundlichen Softwarelösungen, um ein harmonisiertes, elektronisch verfügbares SOP-Managementsystem als wünschenswertes Ziel umzusetzen.

¹² vgl. KLIFO Praxis, SOPs von Petra Heyen und Gerhard Fortwengel, DZKF 9/10-2006

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