Synthese beider Molekülhälften des tumorhemmenden Naphthylisochinolin-Alkaloids Ancistroclin

Synthese beider Molekülhälften
des tumorhemmenden Naphthylisochinolin-Alkaloids Ancistroclin

vorgelegt als Diplomarbeit

von

Klaus-Dieter Warzecha

Würzburg 1988

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung und Problemstellung ... 1

2 Pharmakologische Bedeutung der Naphthylisochinolin-Alkaloide ... 3

3 Ausblick auf die Synthese von (+)- und (-)-Ancistroclin durch intramolekulare Arylkupplung ... 7

4 Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins ... 9
4.1 Planung der Synthese des Naphthalin-Bausteins 5 ... 9
4.2 Optimierte Synthese der 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-naphthalin-carbonsäure (9) ... 9
4.3 Aufklärung von Nebenprodukten aus der Synthese von 5 ... 14

5 Synthese der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3) ... 16
5.1 Strategie für den Aufbau chiraler Tetrahydroisochinoline ... 16
5.2 Aufbau der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3) durch regio- und stereoselektive Funktionalisierung verfügbarer Isochinolin-Bausteine ... 17
5.2.1 Darstellung von 32 aus dem cis-Baustein 7 ... 19
5.2.2 Darstellung von 32 aus der trans-Verbindung 8 ... 19
5.2.3 Darstellung von 32 aus dem 3,4-Dihydroisochinolin 9 ... 21
5.3 Regioselektive Etherspaltung an (1R, 3S)-6,8-Dimethoxy-1,3-dimethyltetrahydroisochinolin (7) ... 21
5.4 Versuche zur Dehydrierung der trans-konfigurierten Tetrahydroisochinoline 8 und 33 ... 23
5.5 Darstellung von (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (42) ... 26
5.6 Versuche zur partiellen Dehydrierung von 42 ... 28
5.6.1 Oxidation von 42 mit FREMYs Salz ... 28
5.6.2 Oxidation von 42 mit Mangandioxid ... 28
5.6.3 Oxidation von 42 mit Phenylselensäureanhydrid [46,47] ... 29
5.6.4 Oxidation von 42 mit Schwefel [48] ... 29
5.6.5 Oxidation von 42 mit Iod [49] ... 30
5.7 Regioselektive Etherspaltung am 3,4-Dihydroisochinolin 9 ... 30
5.8 Stereoselektive Reduktion des 3,4-Dihydroisochinolins 48 ... 31
5.9 Reduktive Methylierung von (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (32) ... 31

6 Zusammenfassung ... 32

7 Experimenteller Teil ... 36
7.1 Allgemeine Methoden ... 36
7.1.1 Verwendete Meßgeräte und Apparaturen ... 36
7.1.2 Chromatographische Methoden ... 36
7.2 Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins ... 37
7.2.1 Optimierte Synthese der 1-Brom-4,5-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäure (5) ... 37
7.2.2 4,5-Dimethoxy-2-naphthalin-carbonsäure-methylester (25) ... 38
7.2.3 4,5-Dimethoxy-2-hydroxymethyl-naphthalin (18) ... 39
7.2.4 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-hydroxymethyl-naphthalin (26) ... 40
7.2.5 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-naphthalincarboxyaldehyd (28) ... 40
7.2.6 1-Brom-4,5-dimethoxynaphthalin-2-carbonsäure (5) ... 41
7.3 Aufklärung von Nebenprodukten der Naphthalinsynthese ... 42
7.3.1 4,5-Dimethoxy-naphthalin-2-carboxyaldehyd (30) ... 42
7.3.2 1-Brom-4,5-dimethoxy-7-hydroxymethylnaphthalin (27) ... 42
7.3.3 1-Brom-4,5-dimethoxy-7-naphthalincarboxyaldehyd (29) ... 43
7.3.4 4-Hydroxy-5-methoxy-2-hydroxymethylnaphthalin (31) ... 44
7.4 Rückgewinnung von 4,5-Dimethoxy-2-hydroxymethylnaphthalin (18) aus den Naphthalin-Bausteinen 27, 28 und 30 ... 44
7.4.1 Reduktion des Aldehyds 30 ... 44
7.4.2 Reduktion des Bromoaldehyds 29 ... 45
7.4.3 Dehalogenierung des Bromonaphthalins 27 zu 18 ... 45
7.5 Synthese des kupplungsfähigen Isochinolin-Bausteins ... 45
7.5.1 (1S,3S)-6-Benzyloxy-1,3-dimethyl-8-methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (33) ... 45
7.5.2 (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (42) ... 47
7.5.3 (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin (41) ... 48
7.5.4 Darstellung von (3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin (44) durch Oxidation von (42) ... 49
7.5.5 (3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin (48) ... 50
7.5.6 (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (32) ... 51
7.5.7 (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (6) ... 51

8 Literaturverzeichnis ... 53

1 Einleitung und Problemstellung
Im Jahre 1981 gelang chinesischen Wissenschaftlern ¹ die Isolierung von drei Naphthyl-Tetrahydroisochinolin-Alkaloiden aus den Stämmen und Zweigen der tropischen Line Ancistrocladus tectorius. Zwei dieser Verbindungen erwiesen sich als die schon zuor von GOVINDACHARI et al. ^2-4 vollständig aufgeklärten atropisomeren Alkaloide Ancistrocladin (1) und Hamatin (2).

Die dritte Verbindung, Ancistroclin genannt, zeigte hingegen Strukturmerkmale, die in dieser Kombination bisher bei keinem anderen Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden werden konnten. Durch 1H-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte schlüssig bewiesen werden, daß 3 dem gleichen Arylkupplungs-Typ (5-11-Verknüpfung) wie 1 und 2 angehört. Die heterocyclische Molekülhälfte des Ancistroclins zeigt hingegen neben einer Methylsubstitution des Stickstoffs cis-Konfiguration an den beiden stereogenen Zentren an C-1 und C-3.

Diese aus der bis-equatorialen Anordnung der beiden Methylgruppen an C-1 und C-3 ablesbare relative cis-Konformation findet sich nur noch bei einem einzigen weiteren Naphthyl-Isochinolin-Alkaloid, dem ebenfalls aus Ancistrocladus tectorius isolierten Ancistrotectorin ⁵.(4)

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Schema 1: Projektierte Synthese der Atropisomeren des Ancistroclins

Im Hinblick auf die noch zu klärende absolute Konfiguration an C-1 und C-3 sowie der Chiralität an der Biarylachse des (+)-Ancistroclins (3), nicht zuletzt aber auch wegen der im Tierversuch erwiesenen tumorhemmenden Wirkung des (+)-Ancistroclins (3) stellt die Totalsynthese beider stereoisomerer Alkaloide 3a und 3b eine aus chemischer wie medizinischer Sicht lohnenswerte Aufgabe dar.

Eine wahlweise Synthese beider Atropisomerer des Ancistroclins sollte dabei nach einer in unserem Arbeitskreis ⁶ entwickelten und erstmals für 1 und 2 erprobten Methodik möglich sein, nämlich durch intramolekulare Arylkupplung der über eine Ester-Hilfsbrücke vorfixierten isocyclischen und heterocylischen Molekülhälften 5 und 6.

Im Rahmen dieser Diplomarbeit sollten deshalb durch die Synthese der kupplungsfähigen Molekülhälften des Ancistroclins (3) alle notwendigen Voraussetzungen für eine später durchzuführende Arylkupplung des Ancistroclins (3) geschaffen werden.

Angesichts der Komplexität der Alkaloide und wegen der großen Zahl noch abzusichernder anderer Naphthyl-Isochinolin-Alkaloide sollte die Darstellung dieser Zielmoleküle dabei gerade unter Synthese-ökonomischen Gesichtspunkten möglichst rationell gestaltet werden. Daher wurde auf eine "ab initio-Synthese" der beiden Molekülhälften 5 und 6 verzichtet, da sie den zeitlichen Rahmen dieser Arbeit gesprengt hätte.

Für die zu optimierende Synthese der Naphthalincarbonsäure 5 wurde vielmehr auf noch im Arbeitskreis vorhandenes Mutterlaugenmaterial verschiedener Naphthalin-Bausteine zurückgegriffen.

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Schema 2: Vorstufen in der Synthese von (6)

Das bisher nicht synthetisierte Tetrahydroisochinolin wollte man dagegen aus verschiedenen, bei der Totalsynthese von 1 anfallenden und im Arbeitskreis noch vorhandenen Bausteinen 7, 8 und 9 gewinnen. Damit sollte ein Beitrag zur weiteren Flexibilisierung bestehender Synthesekonzepte geleistet werden. Für die vorliegende Diplomarbeit ergaben sich somit folgende Zielsetzungen:

• grundlegend optimierte Synthese der kupplungsfähigen Naphthalincarbonsäure 5 aus noch zur Verfügung stehenden Bausteinen
• Aufklärung der hierbei entstehenden und von früher vorhandenen Nebenprodukte und Untersuchung ihrer Rückführbarkeit in den Hauptsyntheseweg zu 5
• Aufbau des optisch aktiven Tetrahydroisochinolins 6 durch regio- und stereoselektive Funktionalisierung verfügbarer Isochinolinvorstufen.

[...]

1. Z. Chen, B. Hang, K. Qin, B. Zhang, Q. Sur, Q. Lin, Yaoxue Xuebao 1981, 16, 519.

2. T.R. Govindachari, P.C. Parthasarathy, Tetrahedron 1971, 27, 1013.

3. T.R. Govindachari, K. Nagarajan, P.C. Parthasaratyr T.G. Rajagopalan, H.K. Desai, G. Kartha, S. Lai Chen, K. Nakanishi, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1413.

4. T.R. Govindachari, P.C. Parthasarathy, T.G. Rajagopalan, H.K. Desai, K.S. Ramachandran, Ind. J. Chem. 1975, 13, 641.

5. N. Ruangrungsi, V. Wongpanich, H.J. Cowe, P.J. Cox, S. Funayama and G.A. Cordeil, J.
Nat. Prod. 1985, 48, 529.

6. J.R. Jansen, Dissertation, Universität Münster, voraussichtlich 1988.