Anionische 1,3-H-Verschiebungen an Homoallylethern und Homoallylaminen

Diese Diplomarbeit wurde in der Zeit vom 4. Januar 1995 bis zum

29. September 1995 angefertigt.

1. Gutachter: Prof. Dr. Johann Mulzer

2. Gutachter: Prof. Dr. Harry Kurreck

Danksagung

Die vorliegende Diplomarbeit wurde von Januar bis September 1995 im Arbeitskreis von Herrn Prof. Dr. Johann Mulzer angefertigt. Herrn Prof. Mulzer danke ich für die interessante Themenstellung, die stete Diskussionsbereitschaft und seinen kom- petenten fachlichen Rat. Durch seine Initiative wurde ich im Studium mit einem Stipendium der Schering AG gefördert.

Bei den Herren Dr. Stephen Hashmi und Dr. Udo Nubbemeyer möchte ich mich für ihre wertvollen Ratschläge während der Arbeit bedanken.

Mein Dank gebührt ferner allen Mitarbeitern der Serviceabteilungen am Institut für die Anfertigung ungezählter Spektren. Besonders erwähnen möchte ich die Herren Winfried Münch und Dr. Andreas Schäfer, die mehrere aufwendige NMR-Experi- mente (NOE- bzw. Hochtemperaturmessungen) für mich durchführten. Von Frau Ursula Ostwald wurde ich bei speziellen massenspektroskopischen Untersuchungen außerordentlich freundlich unterstützt.

Mit meinen Laborkollegen Horst Dau und Dr. Robert Maguire sowie mit Susanne Kaufmann, Frank Schülzchen und Thomas Speck aus dem Nachbarlabor ergab sich eine angenehme Zusammenarbeit, wofür ich ebenfalls sehr dankbar bin. Einen ent- scheidenden Beitrag zum Gelingen dieser Arbeit leistete Herr Dr. Jörn Bilow durch Chemikalienspenden.

Nicht unerwähnt bleiben dürfen meine Eltern, die mir dieses Studium ermöglichten, und meine Freunde Sabine Dieluweit, Christoph Eisenhardt, Siegmar Kardinal sowie Andreas Mantoulidis, die mich bis zum Examen begleiteten.

Abkürzungen

Abb.: Abbildung; abs.: absolut; Ac: Acetyl; AK: Arbeitskreis; Ber.: berechnet; Bn: Benzyl; BOC: tert.-Butyloxy-carbonyl; Brine: kaltgesättigte NaCl-Lösung; Bu: Butyl; d. Th.: der Theorie; c: Konzentration; DABCO: Diazobicyclooctan; DBU: 1,5-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecylen-5; DC: Dünnschichtchromatographie (-chromatogramm); DEPT: Distortionless Enhancement by Polarisation Tansfer; dest.: destilliert; DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin; DMF: N,N-Dimethyl- formamid; DMP: Dimethoxypropan; DMSO: Dimethylsulfoxid; EE: Essigsäure- ethylester; EI: Elektronenionisation; eq.: Equivalent; EVE: Ethylvinylether;

F p .: Fließpunkt; FTIR: Fouriertransformierte Infrarotspektroskopie; Gef. gefun-

den; ges.: gesättigt; H P L C : High Performance Liquid Chromatographie (analyt.: analytisch; präp.: präparativ); HRMS: High Resolution Mass Spektros- kopie; i. Vak.: im Vakuum (ca. 20 mbar); k o n z . : konzentriert;

K p .: Kochpunkt; KPG: Kalibriertes Präzisionsgerät; LAH: Lithiumaluminium-

hydrid; LDA: Lithiumdiisopropylamid; Lsg.: Lösung; MC-SCF: Multi Complex - Self Consistent Field; mmol: Millimol; NOE: Nuclear-Overhauser-Effekt; p.a.: pro analysi; PCC: Pyridiniumchlorochromat; Ph: Phenyl; PMDTA: Pentamethyldi- ethylentriamin; RT: Raum-temperatur (20-30 °C); SOMO: Single Occupied Molekular Orbital; TBDPS: tert.-Butyldiphenylsilyl; THP: Tetrahydropyran; TFA: Trifluoressigsäure; THF: Tetrahydrofuran; TMS: Trimethylsilyl; Tos: para-Toluol- sulfonsäure (-Rest); TPAP: Tetrapropyl-ammoniumperruthenat/N-Methylmorpho- lin-N-Oxid; Tr: Triphenylmethyl; ÜZ: Übergangszustand

Inhaltsverzeichnis

  Danksagung  3

  Abkürzungen  4

  Inhaltsverzeichnis  5

  ALLGEMEINER  TEIL

1  Einleitung  7

1.1  Theoretische Grundlagen  8

1.2  Bisherige Ergebnisse über 1 - Shifts an Homoallylethern  10

1.3  Themenstellung  15

  SPEZIELLER  TEIL

2  Ergebnisse der mechanistischen Untersuchungen des 1 - Shifts  17

2.1  Synthese des Standardsubstrats  17

2.2  Umlagerungsversuch ohne Benzylschutzgruppe  18

2.3  Modellvorstellung zur 1 - Verschiebung an Homoallylethern  19

2.4  Studien zur Natur der reagierenden Base  27

2.5  Untersuchung der Reaktionskinetik  31

3  Ergebnisse der Umlagerung an anderen Systemen  32

3.1  Umlagerung eines - Homoallylethers  32

3.2  Erweiterung des 1 - Shifts auf Stickstoffsysteme  35

3.3  Versuch einer 1 3 3 -  37

4  Diskussion  40

4.1  Diskussion des Modells für den Mechanismus des 1 - Shifts  40

4.2  Diskussion der Ergebnisse aus der -  42

4.2  Weiterführende Versuche  44

5  Zusammenfassung  45

  EXPERIMENTELLER  TEIL

6  Material und Methoden  46

6.1  Analytische Verfahren  46

6.2  Chromatographische Verfahren  48

7  Synthesevorschriften  51

7.1  Standardprozeduren  51

7.2  Versuche zur mechanistischen Untersuchung  52

7.3  Versuche zur 1 - Verschiebung an anderen Systemen  63

Inhaltsverzeichnis

  ANHANG  

8  Spektren und Graphiken  81

8.1  Spektren der Abfangexperimente (2 4 1)  81

8.2  Spektren der - (2 3 4)  81

8.3  Ergebnisse der kinetischen Messungen (2 5)  82

9  Literatur  84

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

ALLGEMEINER TEIL

1 Einleitung

Baseninduzierte Doppelbindungsisomerisierungen an reinen Kohlenwasserstoffen sind vielfach beschrieben worden 1 . Triebkräfte solcher Reaktionen sind die Aus- bildung konjugierter Systeme oder/und der Aufbau höher substituierter Olefine. Ein Beispiel für eine solche Reaktion unter 1,3-H-Verschiebung wurde 1962 von Cram et al. publiziert 2 (Abb. 1.1). Wie durch Deuterierungsexperimente festgestellt werden konnte, verläuft die Reaktion bis zu 54 % intramolekular, d.h. der wandernde Wasserstoff verbleibt zu einem beträchtlichen Anteil im Molekül.

Abb. 1.1: Doppelbindungsisomerisierung nach Cram et al.

Der Befund von Cram et al. ist erstaunlich, da intramolekulare 1,3-H- Verschiebungen aufgrund orbitalsymmetrischer Überlegungen unwahrscheinliche Prozesse sind (vgl. Abschnitt 1.1). 1986 wurden im AK Prof. Mulzer basenindu- zierte 1,3-H-Verschiebungen an Homoallylethern entdeckt (Abb. 1.2), die streng intramolekular und überwiegend suprafacial ablaufen (vgl. Abschnitt 1.2). Auch dieser Befund widerspricht den orbitalsymmetrischen Beschreibungen solcher Reaktionen. Bemerkenswert ist ferner, daß ein komplexes Substrat, wie der chirale Homoallylether, die drastischen Reaktionsbedingungen unbeschadet übersteht.

R 2

Abb. 1.2: Baseninduzierte 1,3-H-Verschiebung an einem Homoallylether.

Der praktische Wert dieser Umlagerung liegt in der definierten Anlage einer syn- thetisch anspruchsvollen trisubstituierten Doppelbindung. Daher soll in dieser Arbeit geprüft werden, ob auch andere Systeme außer Homoallylethern (z.B. Homoallyl- amine) zur 1,3-H-Verschiebung befähigt sind. Daneben soll ein Beitrag zum Verständnis des Mechanismus dieser ungewöhnlichen Reaktion geleistet werden.

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

1.1 Theoretische Grundlagen

Eine Grenzorbitalanalyse behandelt das Problem der 1,3-sigmatropen H-Verschie- bung als Wechselwirkung von einem H-Atom mit einem Allylradikal 3 . Die Grenz- orbitale sind dabei das 1s-Orbital des Wasserstoffs und das SOMO des Allylradikals (Ψ 2 in Abb. 1.3).

Die Wanderung des Wasserstoffs auf der Ebene des Allylgerüstes kann dabei supra- facial oder antarafacial erfolgen. Je nach Art der Wanderung tritt das 1s-Orbital mit unterschiedlichen Vorzeichen der p-Orbitallappen in Wechselwirkung (Abb. 1.4).

Orbitalwech-

d b b d

Antarafaciale Wanderung

H d b d Abb. 1.4: Reaktionsgleichungen beider Shiftmechanismen mit erforderlicher Orbitalwechselwirkung.

Eine bindende Wechselwirkung kommt dabei nur im antarafacialen Modell zustande; die suprafaciale Wanderung ist nach orbitalsymmetrischer Kontrolle verboten 4 . Ob- wohl die antarafaciale Wanderung nach orbitalsymmetrischer Kontrolle erlaubt ist, er- fordert sie eine derart verzerrte Molekülgeometrie, daß auch dieser Mechanismus

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

kaum realisierbar ist. Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß intramolekulare 1,3-H-Verschiebungen durch einen orbitalsymmetrie-kontrollierten Mechanismus nicht beschrieben werden können (anders als 1,5- oder 1,7-H-Verschiebungen!).

Ein alternativer Mechanismus zum suprafacialen 1,3-H-Shift wäre das Aufeinander- folgen zweier suprafacialer 1,2-H-Verschiebungen (Abb. 1.5).

Für den in Abb. 1.5 postulierten Mechanismus ergaben theoretische Berechnungen (MC-SCF-Studien) folgende Ergebnisse 5 :

• Das Diradikal liegt energetisch um ca. 160 kJ/mol tiefer als der Übergangszustand ÜZ 1, welcher beim zweiten 1,2-H-Shift erneut durchlaufen werden müßte. Das Diradikal wird also eher cyclisieren, als erneut umzulagern, wie auch frühere Untersuchungen gezeigt haben 6 .

• Beim Vergleich des 1,2-H-Shifts mit dem antarafacialen 1,3-H-Shift zeigte sich, daß der 1,2-H-Shift rund 42 kJ/mol günstiger ist. Beide können jedoch nur unter Aufwendung von Energiebeträgen realisiert werden, die bereits nahe an der Dissoziation liegen.

Die MC-SCF-Studie bestätigt damit die theoretischen Überlegungen, wonach reine sigmatrope 1,3-H-Verschiebungen nicht ablaufen sollten. Anstelle einer direkten Wasserstoff-Wanderung muß es sich bei der im folgenden zu untersuchenden Umla- gerung um einen anderen Prozeß handeln. Ein rein ionischer Mechanismus erscheint dabei aufgrund der nachgewiesenen Intramolekularität ebenfalls unwahrscheinlich. Im Verlauf eines solchen Deprotonierung/Reprotonierung-Mechanismus könnte ein Austausch von Wasserstoff gegen das gebundene Deuterium erfolgen * .

* Da es sich bei der gefundenen Umlagerung aber formal um das Produkt eines 1,3-H-Shifts handelt, wird diese Bezeichnung (synonym für 1,3-H-Verschiebung) weiterverwendet.

1.2 Bisherige Ergebnisse über 1,3-H-Shifts an Homoallylethern

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

Eine besondere Form der 1,3-H-Verschiebung beobachtete de Lasalle beim Versuch, einen Homoallylalkohol durch eine Benzylgruppe zu schützen 7 . Neben der er- folgreichen Einführung der Schutzgruppe trat bei erhöhter Temperatur die Isomerisie- rung einer endständigen Doppelbindung zum trisubstituierten Olefin in wechselnden Ausbeuten ein (Abb. 1.6).

CH 3 CH 3 CH 3

HO

OBn OBn OBn Abb. 1.6: Erster 1,3-H-Shift eines Homoallyl-Benzylethers nach de Lasalle;

Reaktionsbedingungen: BnCl, NaH, DMSO, 60 °C.

Der Versuch, höhere Ausbeuten des Umlagerungsprodukts durch vermehrte Zugabe von Natriumhydrid und noch höhere Temperatur zu erhalten, führte beim System DMSO/NaH lediglich zur Zersetzung des Substrats. Quantitativen Umsatz erreichte Funk durch die Umsetzung eines bereits benzylierten Alkohols mit 2 eq. NaH in

DMF bei 80-90 °C über 15 Stunden 8 . Auch Versuche, in denen der Alkohol zunächst

ungeschützt vorlag und mit 1.5 eq. BnCl und weiteren 2 eq. NaH zunächst geschützt wurde (Eintopfreaktion), führten zum Erfolg (Abb. 1.7). BuLi ist bei -78 °C zur Deprotonierung und Umlagerung in der Eintopfvariante ungeeignet (es kommt zur Zersetzung).

Ausbeute: 80-90 %, 95 % syn-Olefin

Die detaillierten Reaktionsbedingungen für die Umlagerung und die kombinierte Umlagerung mit vorheriger Einführung der Schutzgruppe sind unter 7.1.2 und 7.1.3 aufgeführt. Beide Varianten werden im folgenden als "Standardbedingungen des 1,3-H-Shifts" bezeichnet.

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

Die in Abb. 1.8 dargestellten Verbindungen lieferten ebenfalls das Umlagerungspro- dukt in Ausbeuten zwischen 70 und 90 %, wofür allerdings in den Fällen A und B längere Reaktionszeiten nötig waren 8 .

Bis auf B zeigen alle Produkte eine einheitliche trans-Olefingeometrie. Bei B wird eine 4:1-Mischung zugunsten des trans-Isomers erhalten. Wie Graske zeigen konnte 9 , ist die Umlagerung zu 5B auch mit einer n-Butylgruppe an C-4 (statt der Methylgruppe) möglich.

Dupré verwendete in einer Synthese des Naturstoffs (-)-ACRL Toxin III B erstmalig ein Substrat, welches anstelle des Sauerstoffsubstituenten, eine CH 3 -Gruppe in α-Stellung zum Benzylether trägt 10 (Abb. 1.9).

Abb. 1.9: Synthese von (-)-ACRL Toxin III B nach Dupré. Im Naturstoff ist das durch den 1,3-H-Shift aufgebaute Fragment markiert.

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

Umfangreiche Untersuchungen zum mechanistischen Verlauf des 1,3-H-Shifts wur- den von Bilow unternommen 11 . Die wichtigsten Erkenntnisse sind:

• Die Reaktion verläuft streng intramolekular, wie durch Deuterierungs- und Kreu- zungsexperimente gezeigt werden konnte (Abb. 1.10). Zum Nachweis der Intramolekularität wurde ein Gemisch aus einem undeuterierten Homoallylether (A) mit einem Homoallylether verwendet in dem die H-Atome an C-4 und C-5 durch Deuterium ersetzt waren (B). Nach Abschluß der Reaktion konnte nur eine Mischung aus di- und undeuteriertem Reaktionsprodukt isoliert werden (C und D). Da die Produkte E und F nicht gefunden wurden, muß der durch Pfeile angedeutete intermolekulare Mechanismus ausgeschlossen werden.

R

R

Abb. 1.10: Kreuzungsexperiment zur Klärung der Intramolekularität des 1,3-H-Shifts; R = Dimethyldioxolanring

• Die Suprafacialität der Reaktion wurde durch eine neue Synthese der chiralen Methylgruppe an Essigsäure demonstriert (Abb. 1.11). Je nach verwendetem Startmaterial (4A oder 4B) konnten beide Enantiomere von CHDTCOOH erhal- ten werden. Die Konfiguration der chiralen Essigsäure wurde durch enzymatische Tests bestimmt 12 .

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

O

D D Abb. 1.11: Synthese der chiralen Essigsäure durch suprafacialen 1,3-H-Shift Gesamtausbeute: 30.0 %; ee-Wert: 34-38 %.

• Lediglich endständige Doppelbindungen sind zur Umlagerung befähigt. Wie in Abb. 1.12 gezeigt ist, tritt für R = Phenyl nur Eliminierung zum Dien ein, wäh- rend für R = CH 3 keine Reaktion abläuft (unabhängig von der Olefingeometrie).

O

OBn

Abb. 1.12: Eliminierung statt Umlagerung wird für R = Phenyl beobachtet

• In einer Versuchsreihe wurden von Bilow Substanzen aufgebaut, in denen die Benzylschutzgruppe durch einen anderen Rest (R) ersetzt war. Die Umlagerung dieser Verbindungen lieferte folgende Ausbeuten:

R = 4-Methoxybenzyl: 67 %

R = Tetrahydropyranyl: 38 %

R = Methyl: 3 %

Bei keinem Versuch konnte das Edukt zurückgewonnen werden (neben der Um- lagerung trat Zersetzung ein).

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

• Erfolglos verliefen Umlagerungsversuche, bei denen anstelle von NaH in DMF folgende Kombinationen von Base und Lösungsmittel verwendet wurden: NaH in Xylol oder THF LDA/THF

Natriummethanolat/Methanol Natriumethanolat/Ethanol Kalium-tert.-butylat/DMF

KOH oder NaOH/DMF

In allen Fällen konnte lediglich das Edukt zurückgewonnen werden.

• Im Verlauf der Reaktion wurde die Entwicklung von einem Äquivalent Wasser- stoffgas festgestellt. Offenbar wird das DMF an der Methylgruppe deprotoniert. Eine Deprotonierung am Carbonyl-C-Atoms kann ausgeschlossen werden, da die Reaktionsführung in Tetramethylharnstoff ebenfalls den 1,3-H-Shift in guten Ausbeuten bewirkt. Der Versuch, die anionische Spezies mit D 2 O abzufangen, ergab jedoch nur Dimethylamin als Zersetzungsprodukt des DMF. Auch in das verwendete Substrat wurde kein Deuterium eingebaut.

• Nach Abbruch der Reaktion tritt ein starker Amingeruch auf.

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

1.3 Themenstellung

Offenbar handelt es sich bei der 1,3-H-Verschiebung an Homoallylethern um eine Reaktion, die ganz extreme Ansprüche an Substratbeschaffenheit und Reaktionsbe- dingungen stellt, um erfolgreich abzulaufen. In den bisherigen Untersuchungen wurden in erster Linie Substrate verwendet, deren Umlagerungsprodukt für eine weitere Naturstoffsynthese benötigt wurde, oder es kamen spezielle Verbindungen zum Einsatz, um die Eigenschaften der Reaktion (Intramolekularität und Supra- facilalität) zu belegen.

Allerdings wurden noch keine Untersuchungen darüber angestellt, warum die

Reaktion nur unter den sehr speziellen Bedingungen abläuft und worin die Gründe für die bemerkenswerten Eigenschafften liegen. Ein erster Ansatz zur Deutung des Reaktionsverlaufs auf der Grundlage eines entsprechenden Übergangszustandes ist Gegenstand dieser Arbeit.

1. Mechanistische Untersuchungen

• Die besten Ausbeuten werden mit dem Benzylether in der Homoallyl-Position er- reicht. Durch Modifizierung des Aromaten und Variation der Stellung dieser Schutzgruppe innerhalb des Moleküls soll versucht werden, ihren Einfluß auf den Reaktionsverlauf zu klären. Ferner sollen Aufschlüsse über den Wanderungs- mechanismus mit Hilfe physikalischer Meßmethoden gewonnen werden (Abschnitte 2.2 und 2.3).

• Einen entscheidenden Einfluß auf das Reaktionsgeschehen scheint die aus DMF und NaH gebildete Spezies zu haben. Mit Hilfe von Abfang- und Simulations- experimenten soll versucht werden, Aufschluß über diese Verbindung(en) zu erhalten (Abschnitt 2.4).

Bei der oben dargestellten 1,3-H-Verschiebung handelt es sich um eine leistungsfä- hige Methode zur definierten Anlage trisubstituierter Doppelbindungen. Aus diesem Grunde soll außerdem untersucht werden, ob die Reaktion auch auf andere Systeme als die bisher untersuchten Homoallylether angewendet werden kann.

Allgemeiner Teil: 1 Einleitung

2. Erprobung der 1,3-H-Verschiebung an anderen Systemen

• In allen oben aufgeführten Beispielen sind der Homoallyl-Benzylether und der Substituent in der Allyl-Position anti zueinander angeordnet. Es soll daher geprüft werden, ob auch eine Umlagerung der syn-konfigurierten Diastereomere möglich ist. Bei einer erfolgreichen Umlagerung könnten aufwendige Diastereomeren- trennungen vor der Umlagerung entfallen, sofern die Konfiguration des Benzyl- ethers im weiteren Syntheseverlauf keine Rolle mehr spielt (Abschnitt 3.1).

• Gelingt der 1,3-H-Shift auch an geschützten Homoallylaminen? (Abschnitt 3.2)

• Kann die Reaktion als Tandem 1,3-H/3,3-Tandem-Claisen-Reaktion genutzt werden, wenn der Sauerstoffsubstituent aus einer Vinylgruppe besteht? (Abschnitt 3.3)

Spezieller Teil: 2 Ergebnisse der mechanistischen Untersuchungen

SPEZIELLER TEIL

2 Ergebnisse der mechanistischen Untersuchungen des 1,3-H-Shifts

Als Standardverbindung für die mechanistische Erforschung dient (2R, 3R, 4R)-1,2- O-Isopropyliden-3-benzyloxy-4-methyl-hex-5-en-1,2-diol (4A). Vor der eigent- lichen Untersuchung der 1,3-H-Verschiebung soll dessen Synthese kurz erläutert werden.

2.1 Synthese des Standardsubstrats

Bei der Herstellung des Zuckerersatzstoffes D-Sorbit fällt D-Mannit als wohlfeiles Nebenprodukt in großen Mengen an. Die selektive Acetalisierung der endständigen Hydroxylgruppen mit Dimethoxypropan unter Lewis-Säure-Katalyse ergibt den kristallinen 1,2;5,6-Di-O-isopropylidenmannit (1). Die Spaltung der mittleren Diol- einheit mit Bleitetraacetat liefert aufgrund der C 2 -Symmetrie des Substrats zwei Mole- küle des homochiralen (R)-2,3-O-Isopropylidenglycerinaldehyds 13 (2).

HO

D-Mannit 1 2

In einer Hiyama-Nozaki-Reaktion wird 2 mit Crotylbromid in Gegenwart von Chrom-(II)-chlorid umgesetzt 14 . Die diastereomeren Produkte 3A, 3B und 3C ent- stehen im Verhältnis 54:2:44 und sind mittels präparativer HPLC trennbar. Aufgrund einer Doppelbindungsisomerisierung im Verlauf der Additionsreaktion kann das Crotylbromid als E/Z-Gemisch verwendet werden 15 .