Stereoselektive Synthese cyclopentanoider Teilbereiche von Archaebakterien-Membranlipiden

Stereoselektive Synthese cyclopentanoider Teilbereiche von
Archaebakterien-Membranlipiden

INAUGURAL-DISSERTATION

zur Erlangung der Doktorwürde
der Naturwissenschaftlichen-Mathematischen Gesamtfakultät
der Ruprecht-Karls-Universität
Heidelberg

vorgelegt von
Bert Gabler

aus Heidelberg
- 1997 -

Inhaltsverzeichnis

Verzeichnis der Abkürzungen und Konventionen ... III

1 Einleitung ... 1

2 Archaebakterielle Membranlipide ... 4
    2.1 Abbaureaktionen von Tetraetherlipiden ... 4
    2.2 Synthese von C40-Diolen mit linearen Teilbereichen ... 7
    2.3 Dietherlipide ... 8
    2.4 Tetraetherlipide ... 9

3 Synthese von Lacton 6a ... 10
    3.1 Kenntnisstand ... 10
        3.1.1 Cyclisierung von Cyclopentenylessigsäure 3 ... 12
        3.1.2 Asymmetrische Synthese der Cyclopentenylessigsäure 3 ... 13
    3.2 Allylische Alkylierung ... 14

4 Ein C15-Baustein ... 19
    4.1 Cis- und trans-1,4-disubstituierte Cyclopentene ... 19
    4.2 Enantiomerenreines (+)-(R)-Citronellol ... 21
    4.3 Synthese des C15-Bausteins ... 22

5 Ein C5-Baustein ... 24
    5.1 Bisherige Synthesen ... 24
    5.2 Auxiliarkontrollierte Alkylierung ... 26
    5.3 Synthese des C5-Bausteins ... 27

6 Hydrierung der Modell-Verbindungen ... 29

7 Verknüpfung der Bausteine ... 32

8 Synthese der Phosphinooxazoline 32 und 34 ... 36

9 Experimenteller Teil ... 41
    9.1 Allgemeine Angaben ... 41
        9.1.1 Apparaturen und Geräte ... 41
        9.1.2 Reagentien ... 44
    9.2 Synthese von Lacton 6a ... 45
    9.3 Synthese des C7-Bausteins 9 ... 52
    9.4 Synthese des C15-Bausteins 12 ... 56
    9.5 Synthese des C5-Bausteins 19 ... 60
    9.6 Kreuzkupplung des C15-Bausteins 12 mit C5-Baustein 19 ... 67
    9.7 Synthese des cyclopentanoiden C40-Diols 23 ... 70
    9.8 Modell-Verbindungen ... 73
    9.9 Hydrierung der Modell-Verbindungen ... 76
    9.10 Synthese einiger Phophinooxazoline ... 78

10 Zusammenfassung ... 91

11 Literaturverzeichnis ... 95

12 Anhang ... 100
    12.1 Ausgewählte NMR-Spektren ... 100
    12.2 Formelzusammenstellung ... 136

Verzeichnis der Abkürzungen und Konventionen

Im experimentellen Teil wird die Seite des Laborjournals angegeben, auf welcher der Versuch beschrieben ist (BG-n). Die Abkürzungen BZ-n und JBG-n bezeichnen die Seiten in den Laborjournalen der Forschungspraktikanten Boris Zielinski bzw. Jean-Bernard Gouilloud, die unter Anleitung des Autors gearbeitet haben.

Mit arabischen Ziffern werden Verbindungen bezeichnet, die vom Autor hergestellt wurden. Wichtige optisch aktive Verbindungen erhalten zusätzlich vor der Formelnummer das Vorzeichen der optischen Drehung bei 589 nm. Die Bezeichnung (±) benennt die racemische Verbindung. Die Benennung a und b dient zur Unterscheidung von Diastereomeren.

[...]

1 Einleitung
Der wichtigste Aspekt in der Synthese von organischen Molekülen, die ein oder mehrere stereogene Elemente enthalten, ist die Kontrolle der Konfiguration. Hält man sich die Zahl von 2n Stereoisomeren für n stereogene Elemente vor Augen, so wird offensichtlich, daß ohne diese Kontrolle selbst die Synthese von kleinen Molekülen nicht effizient wäre und man ohne Trennung der Stereoisomeren in einem Chaos enden würde.

Zur Kontrolle der absoluten Konfiguration wurden bis Ende der achtziger Jahre vorwiegend stöchiometrische chirale Hilfsstoffe eingesetzt. Auf dieser Basis wurden auch im Arbeitskreis verschiedene Verfahren entwickelt und in der stereoselektiven Synthese cyclopentanoider Naturstoffe angewandt . In den letzten Jahren sind in der Entwicklung mit katalytischen Mengen chiraler Hilfsstoffe große Fortschritte erzielt worden. Hierbei überträgt ein einzelnes Molekül seine chirale Information auf eine Vielzahl anderer. So wurden im Arbeitskreis Phosphinooxazolin-Liganden für stereoselektive Übergangsmetall-katalysierte Synthesen entwickelt. Diese wurden erfolgreich bei allylischen Substitutionen, Diels-Alder-Reaktionen, Hydrierungen und Hydrosilylierungen eingesetzt.

Während sich der Arbeitskreis vorwiegend mit methodischen und mechanistischen Fragestellungen der Phosphinooxazolin-Liganden beschäftigte, steht in dieser Arbeit die Anwendung der enantioselektiven allylischen Alkylierung in der Naturstoffsynthese im Vordergrund.

Im folgenden Schema ist der Kern der Membranlipide von thermophilen Archaebakterien Sulfolobus solfataricus und Thermoplasma acidophilum dargestellt. Hierbei handelt es sich um einen Diglycerol-tetraether . Der dargestellte Lipidkern enthält zwei Glyceroleinheiten mit einer unnatürlichen R-Konfiguration . Diese bilden mit zwei cyclopentanoiden C40-Diolen einen makrocyclischen Ether.

Die strukturelle Komplexität der beiden C40-Diole A und B spiegelt sich in den zwei stereogenen Zentren im Cyclopentanring sowie in der Kontrolle der relativen Konfiguration der a-ständigen Methylgruppe wieder. Beide enthalten 1,3-disubstituierte Cyclopentanringe und sind aus Isopren-Einheiten aufgebaut, die Kopf-Schwanz verknüpft sind. Im Zentrum jedoch liegt eine Kopf-Kopf-Verknüpfung vor.

Ein retrosynthetischer Schnitt an der Kopf-Kopf-Verknüpfung lieferte einen C20-Baustein. Mit diesem Baustein kann sowohl das bicyclische C40-Diol A als auch das monocyclische C40-Diol B synthetisiert werden. Weitere retrosynthetische Zerlegung in Anlehnung an das isoprenoide Muster, ergab einen C15- und einen C5-Baustein. Zur Synthese des C5-Bausteins bot sich eine auxiliarkontrollierte Alkylierung von Propionat E an.

Der C15-Baustein enthält eine Cyclopenten-Einheit mit einer trans-Konfiguration am Cyclopentenring und eine a-ständige Methylgruppe. Die trans-1,4-disubstituierte Cyclopenteneinheit sollte in einem konvergenten Syntheseschritt durch eine SN2′-anti-Öffnung von Lacton D mit einer Organokupfer-Verbindung C zugänglich sein.

Um diese Synthese realisieren zu können, mußten die einzelnen Bausteine in einer hohen Enantiomerenreinheit und in großem Maßstab hergestellt werden.

2 Archaebakterielle Membranlipide
Die thermophilen Archaebakterien wurden 1968 von T. Brock in kochend heißen Quellen des Yellowstone-Nationalparks entdeckt. Bis zu dieser Zeit galt 70 °C als äußerste Temperaturgrenze für Lebewesen. Das Überleben in diesen ökologischen Nischen ist u.a. auf die Struktur der Zellmembran zurückzuführen . Darüber hinaus tolerieren thermophile Archaebakterien Temperaturen über 100 °C.

[...]