Synthese beider Molekülhälften des tumorhemmenden Naphthylisochinolin-Alkaloids Ancistroclin

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung und Problemstellung

2 Pharmakologische Bedeutung der Naphthylisochinolin-Alkaloide

3 Ausblick auf die Synthese von (+)- und (-)-Ancistroclin durch intramolekulare Arylkupplung

4 Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins

4.1 Planung der Synthese des Naphthalin-Bausteins 5

4.2 Optimierte Synthese der 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-naphthalin-carbonsäure (9)

4.3 Aufklärung von Nebenprodukten aus der Synthese von 5

5 Synthese der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3)

5.1 Strategie für den Aufbau chiraler Tetrahydroisochinoline

5.2 Aufbau der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3) durch regio- und stereoselektive Funktionalisierung verfügbarer Isochinolin-Bausteine

5.2.1 Darstellung von 32 aus dem cis-Baustein 7

5.2.2 Darstellung von 32 aus der trans-Verbindung 8

5.2.3 Darstellung von 32 aus dem 3,4-Dihydroisochinolin 9

5.3 Regioselektive Etherspaltung an (1R, 3S)-6,8-Dimethoxy-1,3-dimethyl-tetrahydroisochinolin (7)

5.4 Versuche zur Dehydrierung der trans-konfigurierten Tetrahydroisochinoline 8 und 33

5.5 Darstellung von (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (42)

5.6 Versuche zur partiellen Dehydrierung von 42

5.6.1 Oxidation von 42 mit FREMYs Salz

5.6.2 Oxidation von 42 mit Mangandioxid

5.6.3 Oxidation von 42 mit Phenylselensäureanhydrid [46,47]

5.6.4 Oxidation von 42 mit Schwefel [48]

5.6.5 Oxidation von 42 mit Iod [49]

5.7 Regioselektive Etherspaltung am 3,4-Dihydroisochinolin 9

5.8 Stereoselektive Reduktion des 3,4-Dihydroisochinolins 48

5.9 Reduktive Methylierung von (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (32)

6 Zusammenfassung

7 Experimenteller Teil

7.1 Allgemeine Methoden

7.1.1 Verwendete Meßgeräte und Apparaturen

7.1.2 Chromatographische Methoden

7.2 Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins

7.2.1 Optimierte Synthese der 1-Brom-4,5-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäure (5)

7.2.2 4,5-Dimethoxy-2-naphthalin-carbonsäure-methylester (25)

7.2.3 4,5-Dimethoxy-2-hydroxymethyl-naphthalin (18)

7.2.4 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-hydroxymethyl-naphthalin (26)

7.2.5 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-naphthalincarboxyaldehyd (28)

7.2.6 1-Brom-4,5-dimethoxynaphthalin-2-carbonsäure (5)

7.3 Aufklärung von Nebenprodukten der Naphthalinsynthese

7.3.1 4,5-Dimethoxy-naphthalin-2-carboxyaldehyd (30)

7.3.2 1-Brom-4,5-dimethoxy-7-hydroxymethylnaphthalin (27)

7.3.3 1-Brom-4,5-dimethoxy-7-naphthalincarboxyaldehyd (29)

7.3.4 4-Hydroxy-5-methoxy-2-hydroxymethylnaphthalin (31)

7.4 Rückgewinnung von 4,5-Dimethoxy-2-hydroxymethylnaphthalin (18) aus den Naphthalin-Bausteinen 27, 28 und 30

7.4.1 Reduktion des Aldehyds 30

7.4.2 Reduktion des Bromoaldehyds 29

7.4.3 Dehalogenierung des Bromonaphthalins 27 zu 18

7.5 Synthese des kupplungsfähigen Isochinolin-Bausteins

7.5.1 (1S,3S)-6-Benzyloxy-1,3-dimethyl-8-methoxy-N-benzyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (33)

7.5.2 (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-N-benzyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (42)

7.5.3 (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy 1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin (41)

7.5.4 Darstellung von (3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy 3,4-dihydroisochinolin (44) durch Oxidation von (42)

7.5.5 (3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin (48)

7.5.6 (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (32)

7.5.7 (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-N-methyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (6)

Zielsetzung & Themen

Das Hauptziel dieser Arbeit besteht in der Totalsynthese der beiden Atropisomeren des tumorhemmenden Alkaloids Ancistroclin, um diese für medizinische Untersuchungen in ausreichenden Mengen verfügbar zu machen. Die Forschungsarbeit konzentriert sich dabei auf die Synthese der beiden kupplungsfähigen Molekülhälften unter Anwendung eines im Arbeitskreis entwickelten Arylkupplungskonzepts.

• Synthese der isocyclischen Naphthalin-Bausteine
• Aufbau der chiralen heterocyclischen Isochinolin-Einheiten
• Regioselektive Funktionalisierungsstrategien
• Optimierung der Synthese-Ökonomie und Rückgewinnung von Zwischenstufen

Auszug aus dem Buch

Zusammenfassung der Kapitel

1 Einleitung und Problemstellung: Einführung in die Isolierung von Ancistroclin und Definition der Notwendigkeit einer Totalsynthese für medizinische Zwecke.

2 Pharmakologische Bedeutung der Naphthylisochinolin-Alkaloide: Diskussion der therapeutischen Potenziale, insbesondere der antineoplastischen Wirkung und der Schwierigkeiten bei der Gewinnung aus natürlichen Quellen.

3 Ausblick auf die Synthese von (+)- und (-)-Ancistroclin durch intramolekulare Arylkupplung: Beschreibung der Strategie zur Vorfixierung der Molekülhälften via Esterbrücke zur kontrollierten Darstellung der Atropisomere.

4 Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins: Erläuterung der Optimierungsschritte zur Gewinnung der Naphthalin-Bausteine und Charakterisierung der anfallenden Nebenprodukte.

5 Synthese der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3): Detaillierte Darstellung der regio- und stereoselektiven Funktionalisierung der vorhandenen Isochinolin-Bausteine zum Zielbaustein.

6 Zusammenfassung: Übersicht der erzielten Ergebnisse und Fortschritte bei der Synthese der beiden Zielmoleküle.

7 Experimenteller Teil: Dokumentation der verwendeten Methoden, Apparaturen und detaillierte Versuchsvorschriften zu den beschriebenen Syntheseschritten.

Schlüsselwörter

Ancistroclin, Naphthylisochinolin-Alkaloide, Totalsynthese, Arylkupplung, Isochinolin-Bausteine, Naphthalincarbonsäure, Regioselektive Synthese, Stereoselektive Reduktion, Naturstoffchemie, Medizinische Chemie, Atropisomere, Organische Synthese.

Häufig gestellte Fragen

Worum geht es in dieser Arbeit grundsätzlich?

Die Diplomarbeit befasst sich mit der Totalsynthese der beiden Molekülhälften des tumorhemmenden Alkaloids Ancistroclin, um die Grundlagen für die spätere Darstellung des vollständigen Naturstoffs zu schaffen.

Was sind die zentralen Themenfelder?

Die Schwerpunkte liegen auf der effizienten, optimierten Synthese von Naphthalin-Derivaten sowie der regio- und stereoselektiven Modifikation chiraler Tetrahydroisochinolin-Bausteine.

Was ist das primäre Ziel oder die Forschungsfrage?

Das primäre Ziel ist die Bereitstellung ausreichender Mengen der reinen, kupplungsfähigen Bausteine, um eine flexible Totalsynthese des Ancistroclins und seiner Atropisomere im Labormaßstab zu ermöglichen.

Welche wissenschaftliche Methode wird verwendet?

Es wird auf bekannte Methoden zur intramolekularen Arylkupplung und zur stereoselektiven Funktionalisierung von Isochinolinen zurückgegriffen, die durch gezielte Modifikationen der Reaktionsbedingungen optimiert wurden.

Was wird im Hauptteil behandelt?

Der Hauptteil beschreibt die Synthesepläne, die Versuche zur Dehydrierung, die Etherspaltung an verschiedenen Vorstufen sowie die optimierte N-Methylierung und Isolierung der Bausteine.

Welche Schlüsselwörter charakterisieren die Arbeit?

Die Arbeit lässt sich durch Begriffe wie Ancistroclin, Naphthylisochinolin-Alkaloide, Totalsynthese, Stereoselektivität und Arylkupplung kennzeichnen.

Warum wurde auf eine "ab initio"-Synthese verzichtet?

Aufgrund des begrenzten zeitlichen Rahmens einer Diplomarbeit wurde entschieden, bereits im Arbeitskreis vorhandene Bausteine aus vorangegangenen Synthesen als Ausgangsmaterialien zu nutzen.

Welche Rolle spielt die relative cis-Konfiguration?

Die cis-Konfiguration der Methylgruppen an C-1 und C-3 ist ein besonderes strukturelles Merkmal des Ancistroclins, das für die biologische Aktivität relevant ist und daher bei der Synthese gezielt erreicht werden musste.