Analyse und algorithmische Erweiterung von Methoden zum strukturellen Vergleich von Proteinbindestellen

Inhaltsverzeichnis (Table of Contents)

• 1 Einleitung
  • 1.1 Pharmazeutische Wirkstoffentwicklung
    • 1.1.1 Physiologische Funktion der Wirkstoffe
    • 1.1.2 Rezeptor- und ligandenbasierte Wirkstoffentwicklung
  • 1.2 Grenzen der Berechenbarkeit
  • 1.3 Biomolekulare Datenbanken
  • 1.4 Ziel dieser Arbeit
• 2 Relibase und Cavbase
  • 2.1 Relibase
  • 2.2 Mangelnde Selektivität und Nebenwirkungen
    • 2.2.1 Früherkennung mangelnder Selektivitäten
  • 2.3 Funktionsweise von Cavbase
    • 2.3.1 Algorithmisches Vorgehen
    • 2.3.2 Modellierung der Bindetaschen durch Pseudozentren
• 3 Vergleichsstrategien
  • 3.1 Vergleichsalgorithmen für putative Proteinbindestellen
  • 3.2 Graph-Alignment via GreedyMatch
• 4 Erweiterungen der Bindestellenrepräsentation
  • 4.1 Der „Patch“-Begriff
  • 4.2 Multiple Eigenschaften
    • 4.2.1 Berechnung eines Patchvektors
  • 4.3 Oberflächenschwerpunkt
  • 4.4 Oberflächenbeschaffenheit
    • 4.4.1 Bestimmung der Oberflächenbeschaffenheit durch das Pseudozentrum und den Patch-Schwerpunkt
    • 4.4.2 Hauptkomponentenanalyse
    • 4.4.3 Durchführung einer wPCA
      • 4.4.3.1 Kovarianzmatrix
      • 4.4.3.2 Transformation der Ausgangsdaten
    • 4.4.4 Bestimmung der Oberflächencharakteristik
  • 4.5 Zusammenfassung
• 5 Ergebnisse
  • 5.1 Auswertung der heuristischen Methode
  • 5.2 Gewichtete Hauptkomponentenanalyse (wPCA)
    • 5.2.1 Testdatensatz
    • 5.2.2 Leave-One-Out-Kreuzvalidierung
    • 5.2.3 Durchführung der Validierung
    • 5.2.4 Ergebnisse
      • 5.2.4.1 Alternative Bindestellenrepräsentation und neue Parametrisierung der Patchvergleiche
      • 5.2.4.2 Berücksichtigung der Krümmungsintensität
      • 5.2.4.3 Alternative Scoringfunktion und neuer Vektorvergleich
• 6 Diskussion
  • 6.1 Patchvektoren
  • 6.2 Scoringfunktion und Vergleich der Patchvektoren
  • 6.3 Oberflächenschwerpunkt
  • 6.4 Oberflächenform
• 7 Ausblick
  • 7.1 Revalidierung der Bindetaschenatome
  • 7.2 Patchvektoren
  • 7.3 Oberflächenform
    • 7.3.1 Lokale Konvexitäts- und Konkavitätsscores
    • 7.3.2 Anpassung des Parameters 8
  • 7.4 Implementierung in anderen Vergleichsverfahren

Zielsetzung und Themenschwerpunkte (Objectives and Key Themes)

Diese Arbeit befasst sich mit der Analyse und algorithmischen Erweiterung von Methoden zum strukturellen Vergleich von Proteinbindestellen. Ziel ist es, die Leistungsfähigkeit von Methoden zur Vorhersage von Protein-Ligand-Interaktionen zu verbessern und somit die Entwicklung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe zu unterstützen.

• Vergleich von Proteinbindestellen
• Entwicklung von Methoden zur Vorhersage von Protein-Ligand-Interaktionen
• Algorithmische Erweiterung von Methoden zum strukturellen Vergleich
• Pharmazeutische Wirkstoffentwicklung
• Biomolekulare Datenbanken

Zusammenfassung der Kapitel (Chapter Summaries)

Die Einleitung stellt das Thema der Arbeit vor und erläutert die Bedeutung von Proteinbindestellen im Kontext der pharmazeutischen Wirkstoffentwicklung. Kapitel 2 beschreibt die Datenbanken Relibase und Cavbase, die für die Analyse von Proteinbindestellen verwendet werden. Kapitel 3 präsentiert verschiedene Vergleichsstrategien für putative Proteinbindestellen, darunter der GreedyMatch-Algorithmus für Graph-Alignment. Kapitel 4 befasst sich mit Erweiterungen der Bindestellenrepräsentation durch den Begriff "Patch" und die Berücksichtigung von Oberflächenmerkmalen wie Schwerpunkten und Oberflächenbeschaffenheit. Kapitel 5 präsentiert Ergebnisse der Anwendung dieser Erweiterungen, insbesondere der gewichteten Hauptkomponentenanalyse (wPCA). Schließlich diskutiert Kapitel 6 die Ergebnisse und bietet einen Ausblick auf weitere Forschungsmöglichkeiten.

Schlüsselwörter (Keywords)

Proteinbindestelle, struktureller Vergleich, algorithmische Erweiterung, pharmazeutische Wirkstoffentwicklung, Relibase, Cavbase, GreedyMatch, Patch, Oberflächenbeschaffenheit, Hauptkomponentenanalyse, wPCA.